Ärftlig Elliptocytos
Introduktion
Introduktion till ärftlig elliptisk polycytemi Ärftlig ellipsoidos är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av en ökning av ovala celler i perifert blod till mer än 25%. Normala människor kan ha ett litet antal elliptiska röda blodkroppar i perifert blod, men högst 15%, och hos patienter med ärftlig neutropeni är cellerna minst 25%, oftare mer än 75%, och ännu mer Upp till 90%. Förhållandet mellan den tvärgående diametern och den längsgående diametern för de elliptiska röda blodkropparna överstiger inte 0,78. Patienter med ärftlig ellipsoid hyperplasi har hemolys, och endast 10% till 15% av patienterna med hemolytisk anemi uppträder kliniskt. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,002% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: hemolytisk anemi, gulsot, splenomegali, gallsten
patogen
Orsaker till ärftlig elliptisk polycytemi
Orsak:
Vanliga HE är mestadels autosomalt dominerande, ett fåtal är autosomalt recessivt och SAO och HPP är autosomala genetiska sjukdomar.
patogenes:
1. Molekylära lesioner Den primära lesionen av HE är en abnormitet hos membranskelettet, främst involverande proteinet i horisontell riktning hos membranskelettet, nämligen: membrankontraktilt protein-membran protein-4.1 protein-membran kontraktilt protein, i normalt cellmembran, membrankontraktion Mer än 90% av proteinet finns i tetramerform (a-kedja och p-kedja bildar en dimer, två dimerer bildar en tetramer genom dockning), och dimeren överstiger inte 5%. I cellmembranet hos HE-patienter är membranet Innehållet i kontraktilt protein är mestadels normalt, men strukturen är onormal, kan inte anslutas till varandra, främst i form av dimer (normala människor står endast för 5% till 8%), kan inte bilda tetramrar, och stabiliteten hos membranskelettet som saknar tetramer reduceras. Innehållet av dimer i membranet är direkt relaterat till membranets instabilitet. Beroende på att membranets krympningsprotein inte kan bilda en tetramer, kan membranproteinavvikelsen delas in i:
1 membran-kontraktilt protein (inklusive alfakedja och betakedja) är onormalt;
24.1 proteinavvikelse;
3 blodglykoprotein C (eller D) är onormalt, 70% till 80% av HE har en eller flera av ovanstående membranproteinavvikelser.
(1) Membrankontraktsprotein: Membrankontraktsproteinavvikelse orsakas av samtidig brist på α-kedja, ß-kedja eller båda kedjorna. Α-kedjeavvikelse är den vanligaste. Mer än 20 mutationer har hittats, och α-kedjemutation förekommer huvudsakligen vid N-terminal I. En av de 106 aminosyrorna i regionen orsakar en förändring i hydrolysstället för trypsin. Detta fragment blir mindre och påverkar dockningspunkten mellan dimererna och kan inte bilda en tetramer. Till exempel leder a / 74-mutationen till a. Aminosyran i den N-terminala delen av kedjan hydrolyseras för att bilda en ofullständig a-kedja med en molekylvikt av 74 kD (normal MW: 80 kD), och aI / 65-mutationen bildar en a-kedja med en molekylvikt av 65 kD. Dessa ofullständiga a-kedjor och p-kedjor kan bilda en dimer. De kan dock inte förankras för att bilda tetramrar. Sådana avvikelser orsakas av genetiska mutationer. Nyligen kan II-regionen i alfakedjan också vara onormal och 20% till 30% av asymptomatisk HE orsakas av sådana mutationer. Med andra ord bestämmer a-kedjeavvikelsen dimer-dockningsförmågan, det vill säga förhållandet mellan dimer och tetramer, och innehållet av dimer i membranet är positivt korrelerat med den kliniska allvarliga sjukdomen. Ur denna synvinkel är a / 74 den tyngsta. aI / 50 eller al / 40 sekund, al / 65 igen, om alfakedjeavvikelsen förefaller kliniskt Formen beror också på den totala mängden membrankontraherande protein i membranskelettet och andelen av onormalt membrankontraherande protein. I vanlig typ HE är den totala mängden membrankontraherande protein normalt, dimerinnehållet är lågt och det onormala membrankrympningsproteinet står för den totala mängden membrankontraherande protein. 25% till 50%; i HPP reduceras den totala mängden membrankontraktilt protein (kan reduceras med 30%), innehållet av dimer är högt, nästan alla membrankontrakta proteiner är onormala, och minskningen av membrankontraktilt proteininnehåll i HPP kan bero på alfa-kedjesyntes. Den reducerade eller alfa-kedjan degraderas innan bindning till beta-strängen.
En annan form av a-kedjeavvikelse är aLELY-mutationen (låguttrycksallelen för a-kedjegenen), och a-LLY-mutationen bildar en a-kedja med en molekylvikt på endast 40 kD, saknar förmågan att binda till p-kedjan, och dess huvudsakliga defekt är a-kedjegen. Den 45: e intronet har en onormalitet som påverkar mRNA-skarvning, hoppar över en del av det 46: e exonet, så att detta segment inte kan uttryckas, och det är exakt det nyckelsegment som är parat med p-kedjan. Denna alfakedja är ineffektiv. Emellertid finns det generellt ingen klinisk manifestation, eftersom bildningen av normal a-kedja långt överskrider p-kedjan, även om en del av a-kedjan är ineffektiv, har den ingen effekt, men om andra mutationer av a-kedjan genen kombineras kan det finnas andra uppenbara elliptiska erytrocytlesioner. Hos vissa människor kan αLELY bärare vara så höga som 36% till 51%.
Avvikelsen i ß-kedjans C-ände kan också påverka bildningen av tetramrar. Puntmutationen för ß-strängen är sällan meningsfull i heterozygoter, men i homozygoter kan den orsaka uppenbara atypiska celler. Dessutom kan β-kedjeanomalier påverka ankare. Proteinbindning.
(2) Proteinavvikelse i zon 4.1: 20% till 40% av HE orsakas av 4,1 proteinbrist, och en liten del är 4,1 proteindysfunktion. Den normala funktionen av 4,1 protein är att stärka bindningen av membrankontraktilt protein till aktin. Dess abnormitet kan påverka membranskelettets stabilitet. I heterozygoter reduceras 4,1-proteinet med ungefär hälften. Den kliniska manifestationen är normal HE eller sfäroidal HE med mild hemolys. I homozygoter kan 4,1-protein vara helt bristfälligt. I fallet med HPP med markerad hemolys, är omfattningen av 4,1 proteinbrist associerad med minskad celldeformabilitet och ökad mekanisk bräcklighet.
(3) onormal blodgrupp glycoprotein C: blodtyp glycoprotein C och D (D är en variant av C) orsakad av HE är mycket sällsynt, den kliniska är vanligtvis vanlig typ HE, symtomen är lätt, den osmotiska skörheten är något ökad, det är faktiskt lätt Graden av recessiv sfärisk HE, perifera elliptiska celler i blodet är sällsynta eller till och med saknade, röda blodkroppar som saknar blodtyp glykoprotein C har ofta en brist på protein P55, och 4,1 proteininnehåll minskas också, brist på blodtyp glykoprotein A eller B röda blodkroppsmorfologi och funktion Alla är normala.
(4) Andra: Oralcell HE (Sydostasiatisk oval erytrocytos) är huvudsakligen associerad med proteinabnormiteter i zon 3. Det har visat sig att 27 nukleotider saknas i DNA som kodar för 3-proteinet, vilket resulterar i ett zon-3-protein. De 400: e till 408: e aminosyrorna vid övergången mellan de cytoplasmiska områdena och transmembranregionerna går förlorade.
Förändringar i HE-membranproteiner har rapporterats i olika länder. Miraglia et al. (1994) rapporterade att bland 61 HE i 28 familjer i Italien hade 18 (29%) 4,1 proteinbrist och 31 (51%) hade membrankontraktsproteindimerisering. 12 fall (20%) visade inga avvikelser, 4,1 proteinbrist var mildare och membrankontraktila proteindimerer ökade i svårighetsgrad, svårighetsgraden var relaterad till dimer mängd och membrankontraktilt proteininnehåll; Bland de 16 fallna av HE rapporterade i Japan (1994) var 13 fall delvis brist på 4,1 protein, och mutationen av ß-kedja av membrankontraktilt protein var sällsynt, men 2 av de 7 fall som rapporterades globalt var i Japan.
2. Mekanism för bildning av ellipsoida röda blodkroppar Mekanismen för att bilda elliptiska röda blodkroppar är oklar. Normala röda blodkroppar kan bilda elliptiska celler under åldrande. HE röda blodkroppar kan endast bilda ovala, kärnkärnade röda blodkroppar och erytrocyter efter att de släppts från benmärgen i blodcirkulationen. Retikulocytmorfologin är normal. Normala röda blodkroppar kan också ha en elliptisk form när de passerar genom kapillärer eller under skjuvkraft. När de försvinner genom kapillärer eller yttre krafter kan de återgå till normal morfologi. Experiment bevisar att denna mekaniska effekt Om varaktigheten är för lång kan de deformerade röda blodkropparna inte återgå till normal form.Det antyder att när de röda blodkropparna utsätts för yttre kraft kan membranskelettproteinet gradvis återanslutas, vilket får cellmorfologin att ändras, men det kan återställas och erytrocytmembranproteinet för HE-patienter antas. Det finns en defekt i den horisontella anslutningen. Därför, under inverkan av en viss skjuvkraft, kopplas membranskelettproteinet igen och blir en elliptisk cell efter mikrosirkulationen, men den yttre kraften kan inte återställas efter normalt borttagning och membranskelettets stabilitet försvagas. , har bekräftats: definitivt relaterat till membranskelettproteinavvikelser Celler lätt bryts av en yttre kraft, och därför, desto allvarligare sjukdomen, och formade Cellerna sönderdelades cellerna desto mer.
Enligt HE-analys av 113 familjer i 61 familjer påpekade Lecomte et al. Att graden av hemolys är relaterad till andelen membrankontraktil proteindimer. Mer än 40% till 50% har ofta svår hemolys, vilket kräver splenektomi; Hur mycket beror på mutationsstället, såväl som innehållet av det membrankrympande proteinet i membranet. Ökningen i membranmekanisk sprödhet är relaterad till ökningen i innehållet av dimerer som inte bildar tetramrar, medan erytrocytdeformerbarheten är relaterad till mängden membrankrympande protein. När det gäller förhållandet till morfologin för röda blodkroppar verkar det som om alfa-I / 65-mutanten har det största antalet elliptiska röda blodkroppar.
I varje typ av HE förstörs de flesta av de elliptiska röda blodkropparna i mjälten och en liten del förstörs i levern och benmärgen, vilket kan förklara att splenektomi kan minska hemolysen.
Förebyggande
Ärftlig elliptisk polycytemi förebyggande
Ingen anemi eller endast mild anemi, kräver i allmänhet inte behandling. Om hemolysen är allvarlig kan mjältskärande ärftlig elliptisk polycytemi återställa hemoglobin och retikulocyter till nästan normalt. Emellertid blev den onormala formen på röda blodkroppar tydligare efter splenektomi. Eftersom vissa av spädbarn och barnens HE kan lindras eller avlastas av sig själva, bör splenektomi övervägas efter 3 års ålder, och det är bättre att få mjälten, helst efter 5 års ålder. Asymptomatisk eller endast mild anemi har liten effekt på hälsan och kräver inte behandling. Om det finns mer uppenbar hemolytisk anemi, bör splenektomi göras. Egenskaperna hos ovala röda blodkroppar finns fortfarande efter splenektomi, men hemolys kan stoppas eller minskas, hemoglobin kan återgå till det normala, och komplikationer orsakade av kronisk kronisk hemolys, såsom kolelitias, kan förhindras.
Komplikation
Ärftliga elliptiska polycytemi-komplikationer Komplikationer hemolytisk anemi gulsott mjält gallsten
Hemolytisk hemolytisk anemi, gulsot, splenomegali kan kompliceras av gallsten och ren aplastisk anemi i röda blodkroppar vid processen med kronisk hemolytisk anemi.
Symptom
Ärftlig elliptisk polycytemi symtom vanliga symtom erytrocytos hemolytisk anemi missbildning av röda blodkroppar
Det viktigaste med HE är att de ovala blodcellerna i perifert blod är mer än 25%, men dess kliniska symptom och hematologiska förändringar skiljer sig mycket åt i olika typer av HE. Eftersom det inte finns tillräckligt samband mellan kliniska manifestationer och molekylära lesioner, Klinisk klassificering kan endast utföras baserat på kliniska prestanda och laboratorietester.
Vanliga (eller lätta) HE är de vanligaste, speciellt i afrikanska populationer, som är arvligt dominerande, heterozygota bärare är asymptomatiska, ingen anemi, ingen splenomegali och retikulocyterna är något förhöjda, men sällan mer än 3%. Perifer blodplatta oval erytrocyt ökning, ofta mer än 40%, molekylära lesioner är mestadels membran kontraktion protein defekter, följt av 4,1 protein defekter, mycket få blodgrupp glycoprotein C-brist, 10% till 15% av vanliga typ HE heterozygoter kan samtidigt Det finns ett membrankontraktionsprotein α "LELY" ärvt, så det finns uppenbar hemolys, elliptiska röda blodkroppar och brutna röda blodkroppar motsvarande ökade, homozygot vanlig typ HE är allvarligt sjuk, visar följande typ (HPP).
Ärftlig värmeinducerad polymorfism (HPP) är sällsynt, är en recessiv arv, själva membrankontraktionsproteinet är starkt bristfälligt i anslutningen, måttlig till svår hemolytisk anemi, synliga brutna röda blodkroppar, deformerade röda blodkroppar, röda blodkroppar är känsliga för värme (45 till 46 ° C är trasigt, normala röda blodkroppar bör vara 49 ° C), allvarligt membran krympning protein reduceras också, splenektomi kan minska men kan inte helt korrigera anemi.
Sfärisk elliptisk polycytemi är en sällsynt somatisk dominerande sjukdom med dubbla egenskaper hos HS och HE. Den finns främst i Europa. Den har mild till måttlig anemi. Den kan ses i runda ovala celler och lite i blod. Sfäriska röda blodkroppar, ökad osmotisk bräcklighet, till skillnad från andra typer av HE där hemolys sker, det finns hemolys men det finns i allmänhet inga onormala celler och röda blodkroppsfragment i blodfilmen. Splenektomi är effektiv, och vissa patienter beror på en brist på C-terminala ändar av membrankontraktsprotein-p-kedjan. Molekylära lesioner hos andra patienter är okända.
Sydostasien oval erytrocytos är en somatisk dominerande sjukdom, som kan vara så hög som 30% bland infödda i Melanesia, Indonesien, Malaysia, Filippinerna, etc., men sällsynt i andra områden är denna sjukdom heterozygot (ren De morfologiska egenskaperna hos blodkroppar där zygoter inte kan överleva är att vissa röda blodkroppar har en stavform som korsar det centrala ljusfärgade området till två. Membranet i denna cell är särskilt hårt, vilket beror på variationen i zon 3-proteinet (det inre segmentet av plasma och det inre segmentet av membranet Bristen på 9 aminosyror) orsakad av aggregering i membranet, Plasmodium kan inte invadera denna hårda cell, det konstiga är att cellens deformerbarhet är dålig, men endast mild hemolys, i allmänhet ingen anemi.
Undersöka
Undersökning av ärftlig elliptisk polycytemi
1. Röda blodkroppsmorfologi: Formen på mogna röda blodkroppar i perifert blod är elliptisk, oval, stavformad eller korvformad. Förhållandet mellan den tvärgående diametern och den längsgående diametern på cellerna är mindre än 0,78, och antalet är större än 25%. Dessutom finns det fortfarande i den sfäriska cellulära HE Små sfäriska röda blodkroppar och små ovala celler; i HPP kan ett stort antal onormala celler ses; i orala cellulära HE finns det många cellmembran med styva cellmembran, med stavformade segment i mitten av cellerna, och retikulocyter och kärnbildade röda blodkroppar i normal morfologi.
2. Skörhetstest: Orytrocyt osmotisk bräcklighet är mestadels normal i normal typ av HE och ökar hos patienter med sfäroidal HE, HPP och svår HE. Graden av ökning är relaterad till förhållandet mellan sfäriska celler och atypiska celler. Autolystestet för röda blodkroppar är i HPP och Den globulära cellulära HE ökade och tillsatsen av glukos eller ATP korrigerades endast delvis.Om verkan av mekanisk skjuvkraft var erytrocytmembranen hos vanliga HE och HPP benägna att brista (dålig membranstabilitet, ökad mekanisk skörhet), medan orala cellulära HE De röda blodkropparna är stabila och deformerbarheten för röda blodkroppar för varje typ av HE reduceras.
3. Termisk instabilitetstest: normala röda blodkroppar brister och membrankontraktionproteindegenerering vid 49-50 ° C, medan HPP-erytrocyter förekommer vid 45-46 ° C, men testet för termisk instabilitet är inte specifikt, membrankontraktionsprotein α Andra HE: er orsakade av kedjedefekter är ibland positiva, medan några få HPP: er är negativa.
4. Analys av erytrocytmembranprotein, följande avvikelser kan hittas genom analys av erytrocytmembranproteinet med SDS-PAGE:
14.1 proteinbrist eller migrationsavvikelser;
2 membrankontraktil proteinbrist (främst sett i HPP);
3 Membranprotein a-kedja eller p-kedja med onormal molekylvikt, SDS-PAGE i kombination med andra metoder kan kvantitativt analysera membranproteinkomponenter.
5. Låg-jonstyrka icke-denaturerande gelelektroforesanalys av membran-kontraktilt protein: Förhållandet mellan dimer- och tetramer-membran-kontraktilt protein i erytrocytmembranskelett kan hittas med denna metod. Normalt humant, 90% -95% membrankontraktilt protein Tetramer, medan i HE ökar dimerinnehållet.
6. Analys av trypsinhydrolyserade fragment av membrankontrakta proteiner: HE-uttryckta membrankontrakta proteiner analyserades genom plan gelelektrofores efter trypsinhydrolys, och hydrolyserade fragment med onormal storlek och migrationshastighet hittades.
7. Molekylärbiologiska metoder: molekylärbiologiska metoder kan användas för att direkt detektera membranproteiner med mutationer.
Diagnos
Diagnos och diagnos av ärftlig elliptisk polycytemi
diagnos
Enligt kliniska manifestationer, röda blodkroppsmorfologi och familjeundersökning, kan den stora majoriteten av HE diagnostiseras tydligt, de allra flesta perifera HE-perifera röda blodkroppar är större än 25%, i allmänhet upp till 60% till 90%, stavceller kan överstiga 10%, Ovala röda blodkroppar kan också finnas hos vissa normala människor, men antalet är sällan mer än 15%, i allmänhet mindre än 5%, och stavceller är sällsynta.
Differensdiagnos
Ovala röda blodkroppar kan också finnas i andra blodsystemsjukdomar såsom: järnbrist, myelofibros, myeloid anemi, myelodysplastiskt syndrom, megaloblastisk anemi, talassemi, pyruvat kinasbrist, etc., men ovanstående sjukdomar utom ellips Utanför de röda blodkropparna finns det många andra specialformade celler och kliniska tecken.Det är inte möjligt att identifiera HE och ovanstående sjukdomar beroende på antalet ovala röda blodkroppar. Den mest pålitliga grunden är familjeundersökning.
