ärftlig fibrinogenbrist
Introduktion
Introduktion till ärftlig fibrinogenbrist Ärftlig fibrinogenbrist inkluderar fibrinogenemi och hypofibrinogenemia. Ärftlig afibrinogenemi är en mycket sällsynt sjukdom som har hittats i cirka 150 fall sedan den första fallrapporten 1920. Ärftlig hypofibrinogenemia rapporterades först 1935. För närvarande har cirka 40 fall rapporterats i litteraturen. Men många så kallade hypofibrinogenemier är faktiskt onormal fibrinogenemi med reducerat cirkulerande fibrinogen. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,0003% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: intrakraniell blödning
patogen
Orsak till ärftlig fibrinogenbrist
(1) Orsaker till sjukdomen
Oftast autosomal recessiv eller dominerande ärftlig fibrinogenbrist.
(två) patogenes
Fibrinogen är ett makromolekylärt glykoprotein innehållande 2964 aminosyror med en molekylvikt av 340 000. En symmetrisk dimer sammansatt av Aa, Bp, y3 polypeptidkedjor länkade genom interchain disulfidbindningar, dvs AαCys28, yCys8 och Cys9. (Aa, Bp, y) 2, (Aa, Bp, y). Dessutom spelar en disulfidbindning sammansatt av AαCys36 i en monomer och en annan monomer, CβC65, också en nyckelroll för att bilda en dimermolekyl.
Aα, Bp γ3-polypeptidkedjor syntetiserar sina prekursorproteiner (inklusive 19, 30, 26 signalpeptider) i levern genom oberoende polyribosomer, excision av signalpeptider i grov endoplasmatisk retikulum, hydrofob reaktion och disulfid Efter bindningsbildningen och liknande, viks den, monteras i en mogen dimermolekyl och slutligen glykosyleras och fosforyleras delvis och utsöndras extracellulärt.
I den mogna fibrinogen-dimermolekylen består den centrala regionen (E-regionen) av aminoterminalen av sex polypeptidkedjor, som bildar en disulfidbindning (DSK); de två perifera regionerna (D-regionen) består av Bp-kedjor och y Karboxylterminalen i kedjan är sammansatt, och karboxyländen av Aa-kedjan viks tillbaka för att delta i strukturen i E-regionen. E-regionen och D-regionen är förbundna med en bandad struktur (spiral-spole-regionen), och den upprullade spolregionen bildas av A, B, och Y 3 kedjor. Den alfa-spiralformade strukturen består av ungefär 110 aminosyrarester, och disulfidbindningen vid båda ändarna av den lindade spolregionen är kritisk för bildningen av den mogna dimera strukturen i fibrinogenmolekylen.
I den gemensamma koagulationsvägen klyver trombin först fibrinogen, två Aa-kedja-aminoterminalerArgl6-Gly17 frisätter ett par fibrinpeptid A (FPA) och bildar fibrinmonomer I (FMI); återkrackar fibrinogen 2 B-kedja-aminoterminalen Arg14-Gly15 frisätter ett par fibrinpeptid B (FPB) för att bilda fibrinmonomer II (FM2), vid vilken tid molekylstrukturen för fibrinogen förändras från (Aa, Bp, y) 2 ( a, p, y) 2, exponering av polymerisationsstället för fibrinmonomer, bildande av en instabil löslig fibrinmonomer (SFM) genom den icke-kovalenta bindningen av ED-regionen, DD-regionen och kantkanten, vid aktiveringen Under verkan av koagulationsfaktor XIII (FXIIIa) och Ca2 tvärbinder fibrinmonomerer (SFM) varandra för att bilda stabilt lösligt fibrin, och blodbildningen omges av den för att bilda en fast hemostatisk tromb.
Fibrinogen har också ett ställe som binder till blodplättmembranet glykoprotein GPIIb-IIIa och därmed medierar trombocytaggregation och fungerar synergistiskt som en hemostatisk effekt.
Fibrinogen Aa-, Bp-, y3-polypeptidkedjorna kodas av tre oberoende gener FGA, FGB, FGG, respektive, koncentrerade i området 4q28 ~ 4q31 cirka 50 kb, och ordningen för de tre generna från 5 'till 3' är FGG-, FGA-, FGB- och FGA-generna har en längd på 5,4 kb. Under fysiologiska förhållanden kan två olika transkript genereras på grund av olika skarvning i 3'-änden: 98% till 99% av befolkningen delas in i 5 exoner och 1 % ~ 2% kan producera αE-transkript med 6 exoner. FGB-genen är 8,2 kb i längd, med 8 exoner och arrangerad i omvänd ordning. FGG-genen är 8,4 kb lång och har 10 exoner.
När fibrinogen är reducerad och dysfunktionell är fibrinogen gener närvarande, men fibrinogen syntes, utsöndring eller intracellulär behandling av slutprodukten är onormal när den nyligen syntetiserade fibrinogen normalt inte utsöndras. Retentionen i det grova endoplasmatiska retikulumet hos hepatocyter kan leda till leversjukdom.
Uteslutning av musen Aa-kedjan i djurförsök kan resultera i borttagning av alla tre trådarna av fibrinogen. Det finns ingen uppenbar abnormitet i den embryonala utvecklingen av knockoutmössen, men det finns 1/3 av mössen vid födseln. Betydande blödningar inträffade. Den huvudsakliga blödningsplatsen inkluderade bukhålan, hud- och ledkaviteten. Eftersom blödningen inträffade vid födseln kan den kontrolleras. Även om det finns upprepade blödningar kan de flesta möss leva till vuxen ålder, men kvinnor är små. Råttan kunde inte utföra normal graviditet.
Vid verklig hypofibrinogenemi är patientens två alleler av fibrinogen normala. Däremot är de två generna utan fibrinogenemi heterozygota, en normal och den andra Abnormaliteter, vare sig fibrinogenemi eller hypofibrinogenemia, fibrinolyssystem och andra koagulationsvägar är helt normala, det bör inte finnas någon aktivering i kroppen för att aktivera blodkoagulationsmekanismen, fibrinogenförbrukning eller nedbrytning Dessutom finns de tre oberoende generna a, p och y innehållande i fibrinogengenen belägen på kromosom 4 närvarande hos patienter utan fibrinogenemi, vilket leder till molekylmekanismen för fibrinogenfri. Det är inte helt klart att fibrinogenemi är en autosomal recessiv ärftlig sjukdom och många fall orsakas av nära släktingar.
Den vanligaste genmutationen som leder till fibrinogenemi är skarvmutationen av FGA-genen IVS4 + 1G> T, det vill säga den första basen G i FGA-genen intron 4 ersätts av T, varigenom intron 4 ändras Den bevarade sekvensen av 5'-skarvkorsningen påverkar dess bindning till U1snRNP, vilket i slutändan leder till onormal skarvning av FGA-genen. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital fann en familj med ärftlig afibrinemi, FgFGA-genen i fadern. Vid korsningen mellan sub-intron 3 raderas AGTA eller GTAA och de andra medlemmarna i moderfamiljen saknas. Proband är en komplex heterozygot av dessa två mutationer.
Förhållandet mellan genotyp och fenotyp av fibrinogenfri är inte säker. I allmänhet, ju mer fibrinogengen trunkeras, desto lägre är fibrinogennivån, vilket resulterar i låg eller ingen fibrinogenemi, men samma Genotyper kan också producera olika fenotyper. I allmänhet hos vissa patienter med fibrinogenemi, även om vissa screeningtester, såsom APTT, har uppenbar onormal blödningstid, är kliniska manifestationer av blödning inte allvarliga. Detta fenomen överensstämmer med fenomenet som observerats i fibrinogen knockout-möss, men det finns ingen signifikant ökning av sannolikheten för missfall hos gravida kvinnor utan fibrinogenemia i kliniken och till och med trombos hos vissa patienter. Mekanismen kan vara relaterad till onormal aggregering av intravaskulära blodplättar.
Förebyggande
Ärftlig förebyggande av fibrinogenbrist
1. Placental bristning och postpartumblödning kan också observeras hos dessa kvinnor. Om ingen alternativ behandling ges, kommer de flesta kvinnor utan fibrinogenemi att få för tidig födsel, och vissa kan vara i första trimestern (den första 3). Abort inträffar under månaden, och fibrinogentillskott kan ha en viss förebyggande effekt.
2. Heparin kan användas för att förhindra förekomst av blodproppar.
Komplikation
Ärftliga fibrinogenbristkomplikationer Komplikationer intrakraniell blödning bristning
Den huvudsakliga dödsorsaken är samtidig intrakraniell blödning hos spädbarn och små barn. Blödning kan förekomma i vilken som helst del av barnet, ibland är blödningar dödliga och patienter med ärftlig fibrinogenemi har en risk för spontan mjältbrott. .
Symptom
Ärftlig fibrinogenbrist symtom Vanliga symtom Koagulationsfaktor störning Koagulopati intern blödning
Även om blodet från patienter utan fibrinogenemi normalt inte koagulerar, men blödning förekommer sällan och dödlig blödning kan förekomma hos patienter med nedsatt fibrinogenemi, men i många fall, Det är mycket lättare än hemofili och ingen fibrinogenemi diagnostiseras i barndomen på grund av blödning i navelsträngsroten. Kliniska manifestationer inkluderar gastrointestinal blödning och slemhinneblödning, såsom överdrivna menstruationsblödningar.
Även om 20% av patienterna med fibrinogenemi har haft ledblödningar är svårighetsgraden och konsekvenserna inte lika bra som hos hemofili-patienter. Sannolikheten för att utveckla trombotisk sjukdom hos patienter som får fibrinogenersättningsbehandling är högre än för vanliga människor. Mekanismen är fortfarande oklar. Om fibrinogennivåer inte är under 50 mg / dl utvecklar patienter med hypofibrinogenemi i allmänhet inte spontant blod. Dessa patienter kan faktiskt vara patienter med låg onormal fibrinogenemi. .
Undersöka
Undersökning av ärftlig fibrinogenbrist
1. Protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och koaguleringstid är förlängd, och avvikelser i dessa test kan korrigeras genom tillsats av normal plasma.
2. Den specifika detekteringen av cirkulerande fibrinogenantigen i plasma är en specifik undersökning av fibrinogenfri.
3. Frånvaron av fibrinogen i blodplättar är också ett specifikt test för fibrinogenfritt.
4. Perifert blod I de flesta fall kommer antalet trombocyter inte att vara lägre än 100 × 109 / L, vita blodkroppar, röda blodkroppar, hemoglobin är normalt.
5. Dålig trombocytaggregering.
6. Blödningstiden förlängs.
Patienter med fibrinogenemi med överkänslighet mot huden utvecklar inte induration eftersom deras efterföljande reaktioner kräver ackumulering av subkutan fibrinogen, så att de bara visar erytem i huden under påverkan av allergener, verkligen Hos patienter med låga fibrinogener är plasmafibrinogennivåerna hälften normala, men lägre uttrycksnivåer kan observeras hos vissa patienter.
Diagnos
Diagnos och identifiering av ärftlig fibrinogenbrist
diagnos
Baserat på en positiv familjehistoria kan klinisk prestanda diagnostiseras i samband med laboratorietester.
Differensdiagnos
Ärftlig fibrinogenbrist bör noggrant identifieras med förvärvad fibrinogenbrist, som är vanligare vid leversjukdom eller spridd intravaskulär koagulering (DIC), eftersom asparaginas kan blockera leversyntes av fibrinogen, så Fibrinogen kan minskas efter applicering av asparaginas, och patienter med aplastisk anemi är också benägna att hypofibrinogenemia hos patienter som får antitymocytglobulin (ATG) och glukokortikoider.
