ฟีนิลคีโตนูเรีย
บทนำ
รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับ phenylketonuria Phenylketonuria (PKU) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากการขาด phenylalanine hydroxylase (PAH) หรือกิจกรรมที่ลดลงของ phenylalanine hydroxylase ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมในการเผาผลาญกรดอะมิโนทางพันธุกรรม เป็นเรื่องธรรมดามาก รูปแบบทางพันธุกรรมของโรคนี้คือมรดก autosomal ถอยและอาการทางคลินิกไม่สม่ำเสมอลักษณะทางคลินิกหลักคือปัญญาอ่อนอาการทางจิตและระบบประสาท, กลาก, รอยขีดข่วนผิวหนังและการสูญเสียเม็ดสีและกลิ่นหนูและ EEG ที่ผิดปกติ หากมีการวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆอาการทางคลินิกดังกล่าวข้างต้นอาจไม่เกิดขึ้นความฉลาดเป็นเรื่องปกติและความผิดปกติของ EEG สามารถเรียกคืนได้ ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 0.002% คนที่อ่อนแอ: มากกว่าเด็ก โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: ปัญญาอ่อน
เชื้อโรค
สาเหตุของฟีนิลคีโตนูเรีย
ปัจจัยทางพันธุกรรม (90%):
โรค autosomal ถอยและยีนกลายพันธุ์ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 12 (12q24.1) การกลายพันธุ์เล็ก ๆ ของยีนนี้สามารถก่อให้เกิดโรคไม่ได้เกิดจากการลบของยีนและเกิดจากการแต่งงานของสอง heterozygotes โรคทางเพศลูกหลานของญาติใกล้ชิดเป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นประมาณ 40% ของเด็กที่มีพี่น้องเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน phenylalanine hydroxylase ทำให้เกิดการขาด phenylalanine hydroxylase ในตับนี่คือ ความผิดปกติทางชีวเคมีขั้นพื้นฐานของโรคหากคู่พื้นฐานของการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันก่อให้เกิดความแตกต่างอย่างรุนแรงในอาการทางคลินิกซึ่งสามารถประจักษ์เป็น PKU ทั่วไปหรือ hyperphenylalaninemia อ่อน
กลไกการเกิดโรค
Phenylalanine (PA) เป็นกรดอะมิโนจำเป็นที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของส่วนประกอบโปรตีนต่าง ๆ แต่ไม่สามารถสังเคราะห์ได้ในร่างกายมนุษย์ภายใต้สถานการณ์ปกติประมาณ 50% ของ PA ที่บริโภคจะใช้ในการสังเคราะห์หลายชนิด โปรตีนขององค์ประกอบส่วนที่เหลือจะถูกเปลี่ยนเป็นไทโรซีนโดยการกระทำของฟีนิลอะลานีนไฮดรอกซีเลสจากนั้นเปลี่ยนเป็นโดปา, โดปามีน, อะดรีนาลีน, อะเรนาไลน์นอรินไพน์และเมลานินโดยเอนไซม์อื่น ๆ กรดไฮดรอกซีเลสเป็นระบบเอนไซม์ที่ซับซ้อนนอกจากไฮดรอกซีเลสเองแล้วมันยังรวมถึงไดไฮโดรเทอริน reductase และโคเอนไซม์ tetrahydrobiopterin การขาดเอนไซม์ใด ๆ อาจทำให้ฟีนิลอะลานีนในเลือดเพิ่มขึ้น
เมื่อ PA hydroxylase บกพร่อง phenylalanine ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีนขั้นตอนแรกจะถูกเก็บไว้ในพลาสมาและฝากไว้ในเนื้อเยื่อของร่างกายทั้งหมดรวมทั้งสมองและฟีนิลอะลานีนในเลือดจะถูกปล่อยออกจากไตเพื่อผลิตกรดอะมิโนฟีนิล ปัสสาวะ
หลังจากเส้นทางหลักของ PA (hydroxylation) ถูกปิดกั้นเส้นทางการเผาผลาญทุติยภูมิของ PA จะถูกชดเชยโดยกระทำมากกว่าปกติและความถ่วงจำเพาะที่เฉพาะเจาะจงของ PA จะถูกแปลงเป็น phenylpyruvate, phenyllactate, กรด n-hydroxyphenylacetic และกรดฟีนิลอะซิติก บายพาสการเผาผลาญจะดำเนินการน้อยมากดังนั้นเนื้อหาของสารเหล่านี้มีขนาดเล็กมากเมื่อ PA hydroxylase ไม่เพียงพอสารเหล่านี้ถึงระดับสูงผิดปกติสะสมในเนื้อเยื่อพลาสม่าและน้ำไขสันหลังและจำนวนมากจากปัสสาวะ ถูกขับออกมาเพื่อผลิตฟีนิลคาโตนูเรีย
1. ตามความแตกต่างของข้อบกพร่องทางชีวเคมีสามารถแบ่งออกเป็น:
(1) PKU ทั่วไป: การขาด phenylalanine hydroxylase พิการ แต่กำเนิด
(2) hyperphenylalaninemia ถาวร: พบในการขาด phenylalanine hydroxylase isomerase หรือ phenylketonuria heterozygous phenylalanine เลือดเพิ่มขึ้น
(3) hyperphenylalaninemia อ่อนชั่วคราว: พบมากในทารกคลอดก่อนกำหนดเกิดจากการครบกำหนดล่าช้าของ phenylalanine hydroxylase
(4) การขาด Phenylalanine aminotransferase: แม้ว่าเนื้อหาของ phenylalanine ในเลือดจะเพิ่มขึ้น แต่ phenylpyruvate และ hydroxyphenylacetic acid ในปัสสาวะอาจไม่เพิ่มขึ้นและ tyrosine ในเลือดจะไม่เพิ่มขึ้นหลังจากการให้ยาฟีนิลอะลานีน
(5) การขาด Dihydropterin reductase: การขาดเอนไซม์ที่สมบูรณ์หรือบางส่วนนอกเหนือไปจากการส่งผลกระทบต่อการพัฒนาสมองสามารถทำให้ปมฐานปมประสาท
(6) ข้อบกพร่องในการสังเคราะห์ Dihydropterin: การขาดเมทานอลแอมโมเนียดีไฮโดรเรสหรือเอ็นไซม์ต่าง ๆ
เด็ก PKU ทั่วไปมีระบบประสาทปกติตั้งแต่แรกเกิดเนื่องจากการขาดมาตรการป้องกันระบบประสาทในเด็กที่มี homozygotes ระบบประสาทจึงมีการสัมผัสกับ phenylalanine เป็นเวลานานถ้าแม่มี homozygous ระดับ phenylalanine ในเลือดสูง เด็กเป็น heterozygous และความเสียหายของระบบประสาทส่วนกลางสามารถเกิดขึ้นได้ในมดลูกซึ่งเป็นที่ประจักษ์ว่าเป็นปัญญาอ่อนที่เกิด
PKU สามัญและบางสายพันธุ์อ่อนและรุนแรงในช่วงเริ่มต้นของโรคสามารถสลายตัวทางจิตใจโดยไม่ต้องรักษาสันนิษฐานว่าการกลายพันธุ์อัลลีล, ประจักษ์เป็น hyperphenylalaninemia, ไม่มี phenylketonuria และระบบประสาทมีส่วนร่วมนอกจากนี้แม้จำนวนน้อย (ประมาณ 3%) ของผู้ป่วยที่ควบคุมภาวะน้ำตาลในเลือดไม่สามารถป้องกันการลุกลามของโรคทางระบบประสาท
2. การศึกษาทางอณูชีววิทยาโปรตีน PAH ปกติของมนุษย์มีรอยพับและมีบริเวณจับตัวของเหล็กการกักเก็บของโครงสร้างที่จับยึดของเหล็กนั้นเกี่ยวข้องกับซีรีนที่ตำแหน่ง 349 ซึ่งอยู่ในโครงสร้าง 3 มิติที่สัมพันธ์กับไซต์ที่ใช้งาน พอลิเมอไรเซชันที่มีความเสถียรของโครงสร้างซีรีนและ PAH และคุณสมบัติการเร่งปฏิกิริยาของ PAH ก็มีความสำคัญเช่นกัน Fusetti และคณะกำหนดโครงสร้างผลึกของ PAH มนุษย์ (ตกค้าง 118-452) และพบว่าแต่ละเอนไซม์เหล่านี้และส่วนประกอบเร่งปฏิกิริยาและ tetramerization โมโนเมอร์ปรากฏเป็นผลึก tetramer และโซน tetramerization นั้นมีลักษณะของการแลกเปลี่ยนอาวุธที่มีปฏิสัมพันธ์กับสปีชีส์โมโนเมอิกอื่น ๆ ดังนั้นจึงเกิดขดเกลียวแบบ antiparallel และมีความไม่สมดุลอย่างมากเนื่องจาก บริเวณคีเลติงที่ทำให้เกิดเกลียวของเกลียวนั้นเกิดจากการสลับการกำหนดค่าสองแบบซึ่งบางอันเกิดขึ้นที่ทางแยกของบริเวณที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาและ tetrameric
การกลายพันธุ์ในยีน PAH ที่แตกต่างกันมีผลต่อกิจกรรม PAH ที่แตกต่างกันและมีผลต่อโครงสร้าง PAH ที่แตกต่างกัน Camez et al. เปิดเผยการกลายพันธุ์ PAH ด้วยระบบการแสดงออกที่แตกต่างกัน: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met การแสดงออกของโปรตีน PAH ใน Escherichia coli แสดงความไม่แน่นอนทางความร้อนเมื่อเทียบกับโปรตีน PAH ในป่าและระยะเวลาในการย่อยสลายแตกต่างกัน Bjorgo et al. ศึกษาการกลายพันธุ์จุด PAH 7 ชนิดคือ R252G / Q, L255V / S, A259V / T และ R270S, การกลายพันธุ์อื่นคือ G272X เมื่อโปรตีน PAH ที่กลายพันธุ์เหล่านี้ร่วมแสดงร่วมกับ maltase เป็นโปรตีนฟิวชั่นใน Escherichia coli ก็พิสูจน์ได้ว่าโปรตีน PAH ของมนุษย์นั้นถูกพับและรวมตัวเป็น tetramer เดียวกัน ความสามารถของตัวหรี่แสงชำรุดส่วนใหญ่เป็นตัวรวมที่ไม่ได้ใช้งาน R252Q และ R252G จะทำการกู้คืน tetramers และ dimers ที่ใช้งานเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา R252G จะกู้คืนตัวหรี่บางตัวและการกลายพันธุ์สามประการข้างต้นทำให้กิจกรรม PAH เพียง 20%, 44% และ 4.4% ของกิจกรรมประเภทป่าเมื่อแสดงในหลอดทดลองโดยระบบการแปลการถอดความคู่ PAHs กลายพันธุ์ทั้งหมดกู้คืนไม่ใช่ฟอสฟอรัสที่มีกิจกรรม allospecific ต่ำ ส่วนผสมของ chemokines และรูปแบบ phosphorylated โปรตีน PAH ทั้งหมดที่แสดงออกโดยการกลายพันธุ์ในยีน PAH นั้นมีข้อบกพร่องใน oligomerization เพิ่มความไวต่อการ จำกัด โปรตีน lysis ในหลอดทดลองและลดความเสถียรในเซลล์ กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยายังลดลงเป็นองศาที่แตกต่างกันผลข้างต้นทั้งหมดปรากฏขึ้นเนื่องจากความผิดปกติของโครงสร้างโมโนเมอร์ตามโครงสร้างผลึกของพื้นที่ตัวเร่งปฏิกิริยา PAH ของมนุษย์ผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อการพับและโมโนเมอร์ .
เหล่านี้คือความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างโปรตีน PAH และการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน PAH บางส่วน 99% ของ hyperphenylalaninemia หรือ PKU เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน PAH เพียง 1% เกิดจากการสังเคราะห์ cofactor หรือ การงอกเกิดจากความผิดปกติการกลายพันธุ์ของยีน PAH อาจเกี่ยวข้องกับการ exons และ introns พวกเขาอาจจะกลายพันธุ์ missense หรือการกลายพันธุ์ที่ไร้สาระประเภทการกลายพันธุ์จะกลายพันธุ์เล็ก ๆ น้อย ๆ กลายพันธุ์แทรกหรือลบการเข้ารหัสหยุดต้นประกบและ polymorphism จีโนไทป์เป็น homozygous, heterozygous และซับซ้อน heterozygote Scriver เทียบเท่ากับการกลายพันธุ์ของยีน PAH สุดท้ายในปี 1996 ใน 26 ประเทศใน 26 ประเทศทั่วโลกนักวิจัย 81 คนวิเคราะห์โครโมโซมกลายพันธุ์ 3986 และระบุการกลายพันธุ์ 243 ชนิดที่แตกต่างกัน ภายในเดือนมีนาคม 1999 Zekanowski และคณะได้ชี้ให้เห็นในกระดาษว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน PAH มากกว่า 350 PAH ในโลกผู้เขียนศึกษาภูมิภาคของเอนไซม์ PAH: ส่วนหนึ่งของการกลายพันธุ์ของ exon 3 สามารถทำให้เกิด PKU แบบดั้งเดิมที่ไม่รุนแรง hyperphenylalaninemia อ่อนการกลายพันธุ์หลังมักจะอยู่ในกรดอะมิโนที่ตกค้าง 71-94 วังหนิงชี้ให้เห็นว่าในเดือนเมษายน 1998 การกลายพันธุ์ของยีน PAH ทั่วโลกเพิ่มขึ้นเป็น 390 ในประเทศของเรา 1996 เสี่ยวหลิง รายงานอื่น ๆ ได้ระบุการกลายพันธุ์มากกว่า 20 PAH ซึ่งคิดเป็นประมาณ 80% ของยีน PAH กลายพันธุ์นักวิชาการส่วนใหญ่เชื่อว่ามีความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ PAH และฟีโนไทป์ยกเว้นผู้ป่วยไม่กี่คน Guldberg et al ความไม่สอดคล้องกันระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ของ PAH อาจเกิดจากวิธีการที่ใช้ในการตรวจสอบการกลายพันธุ์หรือเนื่องจากความแตกต่างในการจำแนกฟีโนไทป์
การกลายพันธุ์ของยีน PAH ของผู้ป่วย PKU ในประเทศและภูมิภาคต่างกันการกระจายตัวของการกลายพันธุ์ของยีน PAH ในภาคเหนือและภาคใต้ของจีนก็ไม่สอดคล้องกันเช่นกันการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มย่อยของบรรพบุรุษตุรกีคือ IVS1O-11 G → A 38% ของยีน) การกลายพันธุ์ของยีน PAH ในผู้ป่วย PKU โรมาเนียส่วนใหญ่เป็น Arg408Trp (47.72% ของอัลลีล), Lys363fsdelG (13.63%) และ Phe225 คิดเป็น 6.81% และกลายพันธุ์ 3 เท่าคิดเป็น 70% ของอัลลีลทั้งหมด การกลายพันธุ์ของ Arg408Trp ในผู้ป่วย PKU คิดเป็น 54.9% การกระจายตัวของการกลายพันธุ์ของยีน PAH ในภูมิภาคต่างๆอาจสะท้อนให้เห็นถึงกลไกหลายอย่างของการกลายพันธุ์ของยีน PAH รวมถึงผลกระทบของผู้ก่อตั้งการดริฟท์ทางพันธุกรรม Hypermutability และการเลือก
ข้างต้นคือโครงสร้างยีน PAH ธรรมชาติและการกลายพันธุ์และการกลายพันธุ์ที่เกิดจากความผิดปกติของโปรตีน PAH โปรตีน PAH จะแสดงในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่ตับรวมถึงไตตับอ่อนและสมองและระดับ PAH ในไต โครงสร้างมีความสอดคล้องกับที่ในตับยกเว้นว่าระเบียบของมันแตกต่างจาก PAH ในตับ แต่ในความสมดุลฟีนิลอะลานีนของร่างกาย PAH ของไตอาจมีบทบาท
นอกจากการขาดหรือลดกิจกรรมตับ PAH อาจทำให้เกิด PKU นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงในปัจจัยของ PAH และปัจจัยหลักที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการ PAH คือ 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (5,6) , 7,8-tetrahydrobiopterin) สารที่จำเป็นสำหรับไฮดรอกซิเลชันของฟีนิลอะลานีนไทโรซีนและทริปโตเฟนยีนที่รับผิดชอบในการเข้ารหัสสารนี้คือ 6-pyruvyltetrahydropterin synthase (6- 6- Pyruvoyltetrahydropterin) synthase (PTPS) ยีนถ้ายีนของเอนไซม์ถูกทำให้กลายพันธุ์, PTP ไม่เพียงพอกิจกรรม PAH สามารถทำให้เกิด PKU แม้ว่ามันจะเป็นเรื่องปกติและเอนไซม์อื่น ๆ ที่ทำให้เกิด PKU คือ dihydropterin reductase พยาธิกำเนิดของ PKU เกี่ยวข้องกับยีนของเอนไซม์อย่างน้อยสามยีนซึ่งหนึ่งในนั้นสามารถทำให้เกิดการขาดหรือลดลงในกิจกรรม PAH ส่งผลให้ PKU
3. การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในสมอง
มันเป็นลักษณะของการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เฉพาะเจาะจงมักจะมีการเปลี่ยนแปลงเรื่องสีขาวที่เห็นได้ชัดและมีประมาณกรณีต่อไปนี้
(1) ความผิดปกติทางสมองของทารกในครรภ์ทารกในครรภ์เริ่มมีพัฒนาการทางสมองที่ผิดปกติในการตั้งครรภ์ตอนปลายเรื่องสีขาวของสมองการแบ่งชั้นของเรื่องสีเทาไม่ชัดเจนและมีเรื่องสีเทานอกมดลูกในเรื่องสีขาว
(2) ความผิดปกติของการสร้างไมอีลินที่เห็นได้ชัดที่สุดคือการสร้างไมอีลินของระบบทางเดินแก้วนำแสง, ระบบทางเดิน corticospinal, มัดเส้นใยเยื่อหุ้มสมอง -ponsal- สมองน้อย
(3) สสารสีเทาและสีขาวเสื่อมเรื้อรังนอกจากนี้ยังมี substantia นิโกรของสมองสีคล้ำของจุดสีน้ำเงินหายไปและน้ำหนักของสมองจะลดลง
การป้องกัน
การป้องกัน Phenylketonuria
(1) ค่อยๆส่งเสริมการตรวจคัดกรอง phenylketonuria อย่างค่อยเป็นค่อยไปในช่วงแรกเกิดการตรวจพบเด็กที่มี phenylketonuria ในครอบครัว heterozygous หลีกเลี่ยงการแต่งงานของญาติสนิทไม่ควรแต่งงานและให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม เพื่อเป็นแนวทางในการวางแผนครอบครัวและลดอัตราการเกิดของผู้ป่วยที่มีภาวะฟีนิลคีโตนูเรีย สำหรับครอบครัวที่มีเด็กอยู่การวินิจฉัยก่อนคลอดควรดำเนินการเมื่อพวกเขาเกิดอีกครั้งนั่นคือทารกในครรภ์ villi หรือน้ำคร่ำถูกนำมาใช้ในช่วงต้นหรือกลางของการตั้งครรภ์และการวินิจฉัยทางพันธุกรรมจะดำเนินการโดยเทคโนโลยีดีเอ็นเอ recombinant เพื่อวินิจฉัยว่าทารกในครรภ์เป็นเด็กปกติ เรื่องนี้ทำให้การตัดสินใจที่จะดำเนินการต่อหรือยุติการตั้งครรภ์
(2) หญิงตั้งครรภ์ควร จำกัด ปริมาณของฟีนิลอะลานีนหากความเข้มข้นของฟีนิลอะลานีนในเลือดเกิน 726.4-908 / μmol / L ควรได้รับการรักษาเพื่อให้ความเข้มข้นของเลือดอยู่ที่ 363.2 - 484.3μmol / L ความเข้มข้นต่ำเกินไป หรือการขาดฟีนิลอะลานีนอาจทำให้ทารกในครรภ์เสียหายได้เช่นกัน ให้โปรตีนเพียงพอในระหว่างตั้งครรภ์จำนวนขั้นต่ำรายวันคือ 75-80g
(3) ส่งเสริมการเลี้ยงลูกด้วยนมพบผู้ให้บริการและเด็กที่มี phenylketonuria โดยเร็วที่สุดและเริ่มการรักษาก่อนเพื่อป้องกันการปัญญาอ่อน มาตรการนิยมเช่นผ้าอ้อมเด็กเฟอร์ริกคลอไรด์
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อน Phenylketonuria ภาวะแทรกซ้อน, ปัญญาอ่อน
เด็กประมาณ 2/3 คนมีความผิดปกติของกะโหลกขนาดเล็กไม่รุนแรงอวัยวะปกติไม่มีการขยายอวัยวะภายในหรือกระดูกผิดปกติ
อาการ
อาการของ phenylketonuria อาการที่ พบบ่อย ฟีนิลอะลานีนความผิดปกติของการเผาผลาญทางสมองผมปัญญาอ่อนซีดและสีน้ำตาลซ้ำ ๆ กระตุกสมองน้อยกลากจุกเสียดกลาก
PKU เป็นโรคทางพันธุกรรมดังนั้นทารกแรกเกิดมี hyperphenylalaninemia เพราะพวกเขาไม่ได้รับอาหารความเข้มข้นของ phenylalanine ในเลือดและสารที่เป็นอันตรายไม่สูงดังนั้นจึงไม่มีอาการทางคลินิกที่เกิด เด็กไม่ได้รับการคัดเลือกสำหรับ phenylketonuria เมื่อเวลาในการกินอาหารนานขึ้น phenylalanine และสารในเลือดเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ และอาการทางคลินิกจะค่อยๆปรากฏขึ้นอาการทางคลินิกหลักคือ:
1. การเจริญเติบโตช้า: นอกเหนือจากการเจริญเติบโตของร่างกายและการชะลอการพัฒนาส่วนใหญ่จะปรากฏในปัญญาอ่อนซึ่งเป็นที่ประจักษ์ใน IQ ต่ำกว่าทารกปกติในวัยเดียวกันมันสามารถเกิดขึ้น 4-9 เดือนหลังคลอดและ IQ หนักของน้อยกว่า 50 ประมาณ 14% เด็กข้างต้นถึงระดับของไอ้บ้าโดยเฉพาะอย่างยิ่งความผิดปกติของการพัฒนาทางภาษาอาการเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความผิดปกติของการพัฒนาสมองการ จำกัด การดูดซึมของทารกแรกเกิดของฟีนิลลาลานีนเพื่อป้องกันการปัญญาอ่อน ความเข้มข้นสูงตามที่ถือได้ว่าปัญญาอ่อนเกี่ยวข้องกับพิษ phenylalanine แต่กลไก pathophysiological รายละเอียดยังไม่ชัดเจน
2. อาการทางจิตประสาท: มีความผิดปกติของสมองน้อยเนื่องจากฝ่อสมองชักกำเริบ แต่ด้วยการเพิ่มขึ้นของอายุความตึงเครียดของกล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น hyperreflexia มักจะมีความตื่นเต้นสมาธิสั้นและพฤติกรรมที่ผิดปกติ
3. ประสิทธิภาพของผิวหนังและเส้นผม: ผิวหนังมักแห้งมีแนวโน้มที่จะเกิดแผลเปื่อยและผิวหนังเนื่องจากการยับยั้งไทโรซิเนสการสังเคราะห์เมลานินจะลดลงดังนั้นเส้นผมของเด็กจึงซีดและน้ำตาล
4. อื่น ๆ : เนื่องจากการขาดฟีนิลอะลานีนไฮดรอกซีเลสฟีนิลอะลานีนจะผลิตกรดฟีนิลแลคเตทและฟีนิลอะซิติกจากเส้นทางอื่นซึ่งถูกขับออกมาจากเหงื่อและปัสสาวะและมีกลิ่นโรคราน้ำค้าง
โดยทั่วไปอาการทางคลินิกและประเภทของการกลายพันธุ์ของยีน PAH เกี่ยวข้องกับความรุนแรงของฟีโนไทป์ทางคลินิกและการขาดปัจจัยร่วมทางคลินิกมีฟีโนไทป์ทางคลินิกน้อยกว่าความผิดปกติของโปรตีน PAH
ตรวจสอบ
การตรวจ phenylketonuria
1. การทดสอบ Uric phenylpyruvate: เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของ phenylpyruvate ในปัสสาวะของเด็ก, การทดสอบเชิงคุณภาพสามารถดำเนินการได้วิธีการดังต่อไปนี้:
(1) การทดสอบ Ferric คลอไรด์: 5% ferric คลอไรด์ถูกปลูกฝังในปัสสาวะ 5 มล. และปฏิกิริยาสีเขียวกลายเป็นบวกทันทีทารกแรกเกิดไม่ได้รับอาหารและการทดสอบเป็นลบปัสสาวะของผู้ป่วยเบาหวานยังสามารถเป็นบวกดังนั้นการทดสอบ ความจำเพาะต่ำ
(2) การทดสอบ 2,4-nitrophenylhydrazine: เป็นบวกถ้าเกิดการขุ่นสีเหลืองขุ่น
2. ความมุ่งมั่นของฟีนิลอะลานีนในเลือด: ฟีนิลอะลานีนในเลือดปกติของมนุษย์คือ 60 ~ 180μmol / L ผู้ป่วย PKU อาจสูงถึง 600 ~ 3600μmol / L ถ้า258μmol / L เป็นจุดแบ่งระหว่างผู้ป่วยปกติและ PKU มีผลบวกปลอมมากถึง 4% สีโครมาโตกราฟฟีอาจทำให้เกิดผลลบปลอมในทารกแรกเกิดหลังจากผ่านไปสองสามวันของชีวิต MS / MS สามารถลดอัตราบวกปลอมได้วิธีนี้สามารถวัดฟีนิลอะลานีนและไทโรซีนในเลือดได้ กรดและสามารถคำนวณอัตราส่วนของฟีนิลอะลานีน / ไทโรซีนหากอัตราส่วน 2.5 คือจุดตัดระหว่างเด็กปกติกับผู้ที่มี PKU ค่า false positive สามารถลดลงได้ถึง 1% ดังนั้นวิธีนี้จึงถูกนำมาใช้เพื่อคัดกรองเบนซีนของทารกแรกเกิด อะซีโตนทูเรียวิธีนี้ยังสามารถใช้ในการคัดกรองกาแลคโตซีเมียเมเปิ้ลเบาหวาน homocystinuria และพร่องพิการ แต่กำเนิดการตรวจสอบครั้งเดียวสามารถคัดกรองความหลากหลายของโรคพิการ แต่กำเนิด
3. Electroencephalogram (EEG): คลื่นกระดูกสันหลังส่วนใหญ่เป็นครั้งคราว, ความผิดปกติของคลื่นกว้างสูงเป็นครั้งคราว, การศึกษาติดตาม EEG แสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มขึ้นของอายุ, EEG ประสิทธิภาพที่ผิดปกติเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ และความผิดปกติของ EEG ค่อยๆลดลงหลังจาก 12 ปี
4. การตรวจก่อนคลอด: เนื่องจากเซลล์ของเหลว villous และ amniotic ไม่สามารถตรวจพบกิจกรรมของ phenylalanine hydroxylase ปัญหาการวินิจฉัยก่อนคลอดไม่สามารถแก้ไขได้เป็นเวลานานในปัจจุบัน 25 การกลายพันธุ์ของยีน PKU ที่เป็นสาเหตุของโรคในจีน 80% ของยีนกลายพันธุ์ฟีนิลอะลานีนไฮดรอกไซเลสในประเทศจีนประสบความสำเร็จในการตรวจสอบการกลายพันธุ์และการวินิจฉัยก่อนคลอดในผู้ป่วยที่มี PKU
5. การตรวจ X-ray: microcephaly ที่มองเห็น, CT และ MRI สามารถค้นหาการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เฉพาะเจาะจงเช่นฝ่อเยื่อหุ้มสมองกระจาย
การวินิจฉัยโรค
บัตรประจำตัวการวินิจฉัยของ phenylketonuria
เกณฑ์การวินิจฉัย
การวินิจฉัยของโรคนี้ควรเน้นการวินิจฉัยก่อนเพื่อที่จะได้รับการรักษาเร็วเพื่อหลีกเลี่ยงการปัญญาอ่อนและการตรวจคัดกรอง phenylketonuria จะต้องดำเนินการในทารกแรกเกิดเพื่อการวินิจฉัย
1. วิธีการคัดกรอง: วิธีการคัดกรองตามปกติที่เป็นที่รู้จักในระดับสากลคือวิธีการยับยั้งแบคทีเรียที่ค้นพบโดย Guthrie มีชุดตรวจคัดกรอง PKU ในประเทศให้เลือกใช้วิธีนี้ขึ้นอยู่กับการเติบโตของความแปรปรวนของ B. subtilis growth band เพื่อประเมินระดับของ phenylalanine ในเลือดหากระดับ phenylalanine ในเลือดโดยประมาณเป็นค่าบวกที่ 0.24mmol / L วิธีนี้สามารถใช้กับทารกได้ 3 ถึง 5 วันหลังคลอดสำหรับทารกแรกเกิดที่มีประวัติครอบครัว ควรทำการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดเพิ่มเติม
2. Phenylalanine load test: การทดสอบนี้สามารถเข้าใจกิจกรรมของ PAH ได้โดยตรงปริมาณการโหลดคือ phenylalanine ในช่องปาก 0.1g / kg และทำหน้าที่เป็นเวลา 3 วันเด็ก PKU คลาสสิกที่มีระดับ phenylalanine ในเลือดที่ 1.22 สูงกว่ามิลลิโมล / ลิตรกรณีที่ไม่รุนแรงมักจะต่ำกว่า 1.22 มม. / ลิตรผลที่ตามมาแสดงให้เห็นว่าเด็กเหล่านี้อาจเป็น
3. การวินิจฉัยสาเหตุ: ยีนที่ทำให้เกิด phenylketonuria คือยีน PAH การวินิจฉัยสาเหตุคือการตรวจสอบการกลายพันธุ์ของยีน PAH การตรวจสอบการกลายพันธุ์ของยีน PAH ไม่เพียง แต่สามารถวินิจฉัยสาเหตุของผู้ป่วย แต่ยังทำให้การวินิจฉัยก่อนคลอดของทารกในครรภ์, จีโนไทป์ มีความสัมพันธ์กันระหว่างฟีโนไทป์และฟีโนไทป์ในผู้ป่วยส่วนใหญ่การกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันมีผลต่อกิจกรรม PAH ที่แตกต่างกันดังนั้นการตรวจจับการกลายพันธุ์ของยีน PAH จึงเป็นประโยชน์ในการกำหนดการพยากรณ์โรคและแนวทางการรักษา
มีหลายวิธีในการตรวจจับการกลายพันธุ์ของยีน PAH แต่หนึ่งในนั้นคือปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส (PCR) รวมกับวิธีการตรวจสอบหนึ่งหรือสองวิธีดังต่อไปนี้รวมถึง single-strand conformation polymorphism (SSCP) และความยาวของชิ้นส่วนเอนไซม์ เทคโนโลยีล้ำสมัย (RFLP), denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE), การหาลำดับดีเอ็นเอโดยตรง, การตรวจสอบ oligonucleotide เฉพาะพื้นที่กลายพันธุ์ (ASO), การย้อม PCR-polyacrylamide gel electrophoresis-silver การขยายระบบการกลายพันธุ์วัสดุทนไฟ (ARMS) วิธีการแตกแยกเอนไซม์ไม่ตรงกัน ฯลฯ สามารถวิเคราะห์ DNA ขยายยังสามารถดำเนินการวิเคราะห์ SSCP บน RNA วิเคราะห์เม็ดเลือดขาวในเลือดรอบข้างสำหรับตัวอย่างการวินิจฉัยก่อนคลอด สามารถวิเคราะห์ร่างกายขั้ว (ผลิตภัณฑ์ gamete) และร่างกายขั้วและ ASO สามารถใช้สำหรับการวินิจฉัยก่อนคลอดยีน PAH ของเว็บไซต์การกลายพันธุ์ที่รู้จักกันสามารถตรวจสอบได้โดยวิธี ASO มีการกลายพันธุ์ของยีน PAH ในจีนห้าชนิด: R243Q, Y204C V399V, Y356X, R413P, การกลายพันธุ์ของยีน 5 PAH เหล่านี้คิดเป็น 56.7%, การกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุดจุดในการกลายพันธุ์, การบัญชีสำหรับ 77.4% ของประเภทการกลายพันธุ์, Huang Shangzhi เสนอขั้นตอนการวินิจฉัยอย่างรวดเร็วสำหรับการกลายพันธุ์ PAH: ขั้นตอนที่ 1 การวิเคราะห์โพรบ oligonucleotide เฉพาะอัตราการวินิจฉัย มากถึง 66% ขั้นตอนที่ 2 สำหรับการวิเคราะห์ SSCP ของ exon 4 อัตราการวินิจฉัยเพิ่มขึ้นถึง 80% ขั้นตอนที่ 3 ใช้การวิเคราะห์ SSCP เพื่อตรวจหาไซต์กลายพันธุ์ทั่วไปหลายแห่ง ได้แก่ R243Q (exon 7), V339V และ Y356X (Exon 11) อัตราการวินิจฉัยสามารถสูงถึง 87%
วิธีการตรวจหายีน PTPS นั้นใช้วิธี PCR และรวมกับวิธี DGGE เพื่อคัดกรองลำดับการเข้ารหัสหกลำดับของยีนและไซต์ประกบกันของยีน PTPS ทั้งหมด
การวินิจฉัยแยกโรค
ผู้ป่วยที่มี PKU ที่เกิดจากการขาดคลาสสิกและโคแฟคเตอร์มี hyperphenylalaninemia แต่ผู้ที่มี hyperphenylalaninemia ไม่จำเป็นต้องทำให้เกิด PKU ดังนั้น PKU ควรแตกต่างจากผู้ป่วย hyperphenylalaninemia อื่น ๆ .
hyperphenylalaninemia ชั่วคราวแม้ว่าสาเหตุของโรคนี้ยังเกิดจากการขาด PAH แต่ไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน PAH แต่ PAH ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะส่งผลให้ความเข้มข้นของฟีนิลอะลานีนในเลือดสูงของ 1.22mmol / L อย่างไรก็ตามเมื่อเวลาผ่านไปความเข้มข้นของ phenylalanine ในเลือดจะลดลงเป็นปกติซึ่งสามารถระบุได้โดยการติดตามระดับ phenylalanine ในเลือด
Transaminase hyperphenylalaninemia เกิดจากการขาดฟีนิลอะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรสโรคนี้ไม่ทำให้เกิด phenylketonuria โดยทั่วไประดับฟีนิลอะลานีนในเลือดเป็นปกติเฉพาะเมื่อรับประทานน้ำมันเบนซีนโปรตีนในเลือดสูง ความเข้มข้นของอะลานีนเพิ่มขึ้นและระดับของสารฟีนิลอะลานีนเป็นปกติดังนั้นจึงไม่ยากที่จะระบุด้วย PKU
แสง PKU ยังมีเพียงการระบุของ PKU ที่เกิดจาก hyperphenylalaninemia และ cofactors อัตราส่วนของ phenylalanine ต่อ tyrosine สามารถตรวจสอบได้โดยการวินิจฉัยทางพันธุกรรมและการตรวจระดับ tyrosine ในเลือดหรือการทดสอบโหลด phenylalanine พวกเขาถูกระบุว่า
