Sindrome di Ehler-Danlos
Introduzione
Introduzione alla sindrome di Eller-Danluo La Ehlers-Danlossyndrome (EDS) è anche nota come displasia delle fibre elastiche di tutto il corpo. Clinicamente, la pelle e le articolazioni sono eccessivamente tese, il tessuto è facilmente danneggiato, la fragilità è aumentata, la ferita non è facile da curare, la fragilità vascolare è aumentata, l'occhio è anormale e gli organi interni sono anormali, ed è un'anomalia metabolica innata del collagene che è una delle principali proteine del tessuto connettivo. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,005% -0,008% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: cardiopatia congenita, ritardo mentale
Patogeno
La causa della sindrome di Eller-Danlo
Causa della malattia:
L'eziologia di questa malattia non è ancora molto chiara e si ritiene generalmente che la displasia delle cellule mesodermiche causi difetti nei processi di trascrizione e traslazione del collagene o vari difetti enzimatici post-traduzionali che causino disturbi di sintesi.
patogenesi:
La patogenesi di questa malattia non è ancora molto chiara e ci sono molte storie familiari: l'incidenza è per lo più coerente con l'eredità autosomica dominante o autosomica recessiva e alcune sono coerenti con l'eredità recessiva legata all'X.
Negli ultimi anni, a causa dello sviluppo della biologia molecolare e della chimica delle proteine, sono stati identificati i componenti principali delle proteine della matrice extracellulare e le corrispondenti mutazioni multiple dei geni. L'applicazione di nuove tecnologie, come l'uso di modelli animali transgenici per osservare le funzioni di base dei prodotti genici a matrice, tra cui Fattori di trascrizione, fattori di crescita, fattori di differenziazione e citochine rendono più profonda la ricerca della patogenesi.L'attuale difficoltà è capire la relazione tra mutazioni genetiche speciali e fenotipi clinici e il meccanismo patologico delle mutazioni al fine di formulare strategie di trattamento clinico ragionevoli.
1. Regolazione molecolare e malattia clinica della biosintesi del collagene
(1) Struttura e funzione del collagene: il collagene mantiene la normale struttura e funzione di alcuni organi, come occhio, muscolo cardiaco, valvola cardiaca, muscolo scheletrico, legamento, tendine, rene, articolazione, cartilagine, ecc. Il procollagene è costituito da 3 catene polipeptidiche ( La catena alfa è composta dalla sequenza aminoacidica GLY-XY, GLY è glicina, pari a 1/3, X è principalmente prolina, Y è solitamente 1/4 di idrossiprolina e le tre catene sono collegate da legami idrogeno. 3 eliche, propeptidi terminali N e C ad entrambe le estremità, attualmente identificati collagene di tipo 19, codificanti 30 geni, distribuiti su 12 cromosomi, a causa della trascrizione di frammenti di geni diversi o con diversi primer Diversi RNA vengono trascritti per diversificare la proteina Il collagene è regolato da collagene minore o da proteine non di collagene La proteina originale viene modificata da collagene speciale o di piccole dimensioni per essere assemblata nel tessuto connettivo adatto ad alcune esigenze speciali, come l'anti-stiramento. Pull, effetti antistress e barriera, difetti nella sintesi delle proteine della matrice extracellulare (ECP) portano a malattie correlate.
(2) La funzione del tessuto connettivo:
Il ruolo della famiglia del collagene di tipo 1: il ruolo della famiglia del collagene di tipo I è di mantenere la tensione della pelle, dei tendini e dei legamenti e una piccola quantità di collagene di tipo V nelle fibre di collagene di tipo I; il collagene di tipo VII è distribuito sulla superficie del fascio di fibre e il tipo VI è distribuito in Nella matrice, contribuisce alla fissazione del collagene interstiziale.L'interazione tra questi tessuti e le proteine non-collagene forma una diversità della struttura della famiglia del collagene.La decorina nel proteoglicano della matrice è attaccata al collagene. Deformazione fissa delle molecole del fattore di crescita-β sulla superficie della fibra, proteine della matrice non collagene come la fosfoproteina e l'osteocalcina rendono ferma l'osso, il collagene di tipo III è il tessuto connettivo delle cellule muscolari lisce viscerali e l'interazione tra collagene di tipo I e tessuto elastico L'effetto può limitare la parete della nave.
2 resistenza alla pressione: il collagene di tipo II è il componente principale della cartilagine, la sua fibra è regolata dal collagene XI e il collagene di tipo IX, tessuto cartilagineo speciale come i condrociti ipertrofici, prodotto dal collagene di tipo X; il collagene di tipo VI viene distribuito nella cartilagine, rendendolo Riparato con la struttura circostante, il collagene di tipo II è distribuito sulla superficie articolare, sul naso, sull'orecchio e sul vitreo.
3 Barriere e comunicazione reciproca tra vari tipi di cellule: un'altra funzione del tessuto connettivo è quella di mantenere il meccanismo di barriera e la comunicazione tra vari tipi di cellule, che si basa principalmente sulla filtrazione della membrana basale, che è composta principalmente da collagene di tipo IV. La funzione del collagene di tipo VII è quella di fissare la membrana basale nei tessuti adiacenti, il collagene di tipo VIII appare principalmente nei vasi sanguigni e nei tessuti nervosi.Questi tre tipi di collagene assicurano le normali funzioni di vari tessuti come cornea, endotelio vascolare e membrana basale glomerulare. .
Le molecole di collagene appena classificate come il collagene XV e XVII possono avere un ruolo tra la cellula e l'ambiente extracellulare.La matrice extracellulare può ricevere segnali attraverso il recettore della membrana cellulare per sintetizzare i componenti desiderati per adattarsi alla crescita e alla riparazione dei tessuti.
(3) Biosintesi del collagene e malattia clinica: lo studio delle malattie causate da difetti nella via di sintesi del collagene di tipo I è diventato un esempio di tutte le mutazioni del collagene fibrillare, che contribuisce a uno studio più approfondito delle mutazioni più complesse dovute alle mutazioni del gene del collagene. O a causa di una varietà di malattie causate da enzimi che mediano la traduzione del collagene e il metabolismo della matrice extracellulare, come imperfatto osteogenico, aritmia (acondroplasia), sindrome di Eller-Danluo ( Sindrome di Ehlers-Danlos), legata a X. Sindrome di allerta, epidermolisi bollosa, ecc.
(4) Sintesi del collagene (Figura 1):
1 Espressione multipla del gene del collagene in diverse cellule: il gene del collagene di tipo I è ampio e complesso, distribuito in 50 o 51 introni e il livello di espressione del gene del collagene dipende dal DNA contenente diverse risposte ai fattori di trascrizione. Promotori sull'elemento, che si trovano nelle sequenze distale (5 a monte) e introne della regione codificante del gene, principalmente nel tessuto del DNA espresso nel tessuto osseo e nel tendine, nella muscolatura liscia vascolare e nella pelle. Diverso, che indica espressioni multiple di un singolo gene in cellule diverse.
2 Trascrizione: la trascrizione dell'RNA messaggero di collagene primordiale (mRNA) è una replicazione completa contenente l'introne del gene esone, eterodimero del collagene di tipo I [α1 (I)] 2α2 (I), da Ogni gene viene trascritto e l'mRNA nucleare trascritto entra nel programma di elaborazione, rimuovendo l'introne, poiché la sequenza di introni altera il frame di lettura dell'RNA o consente agli aminoacidi non idonei di entrare nella proteina codificata e mantiene alcuni prodotti anormali nel nucleo. Degradato, il normale prodotto mRNA è ridotto, quindi l'introne deve essere rimosso.Questo processo è un introne, la sequenza di riconoscimento della giunzione dell'esone (un insieme di piccoli RNA nucleari), che viene tranciato. L'intera sequenza intronica viene rimossa e gli esoni adiacenti vengono legati. Dopo che l'mRNA raggiunge il reticolo endoplasmatico grezzo, il collagene viene tradotto nella catena alfa polipeptidica (alfa) e la sequenza originale dell'mRNA è anormale, come una variazione di 1 base del codone di stop. o lo spostamento della cornice di lettura ridurrà il prodotto proteico.
3 elaborazione e assemblaggio della catena: l'mRNA di collagene viene elaborato, alcuni residui di prolina sono idrossilati, lisina idrossilata, la glicosilazione forma mRNA citoplasmatico, i residui di prolina idrossilata rendono la tripla elica di collagene a temperatura fisiologica È più stabile in condizioni e la prolina idrossilasi è stata clonata, la sua attività è parallela al tasso di sintesi del collagene e l'idrossilazione della lisina fa sì che il tessuto osseo formi una catena intermedia stabile e legami crociati. L'idrossilazione della lisina in eccesso risultante influisce sulla formazione di triple eliche.
4 mRNA citoplasmatici si autoassemblano in una tripla elica dal C-terminus al N-terminus del polipeptide, formando procollagene intracellulare e secernendolo all'esterno della cellula. Questo processo viene eseguito nell'apparato del Golgi.
All'esterno della cellula, i polipeptidi C e N-terminali vengono rimossi dal procollagene intracellulare assemblato per formare collagene extracellulare.Tutte le catene α del collagene hanno una regione altamente conservata al C-terminale, che è importante per l'assemblaggio della catena. Le mutazioni molecolari in questa regione fanno entrare la catena aberrante nella tripla elica, determinando una diminuzione della formazione di collagene.Il residuo di glicina nella posizione 1 del trisoma GLY-XY funziona per mantenere stretto la catena polipeptidica, come la sostituzione della glicina causata dalla mutazione del punto. Colpisce la formazione di tripla elica, assemblaggio lento, scarsa secrezione, sensibilità alla catepsina e influenza la normale funzione.
Formazione di 5 microfibrille e reticolazione per formare collagene maturo: il passaggio finale nella formazione di fibre di collagene mature è l'ingresso di singole molecole nel polimero di collagene, seguito da reticolazione intermolecolare per stabilizzare la molecola, il processo mediante lisina L'ossidasi è iniziata, guidata dalle informazioni dell'area esposta a tripla elica e infine forma collagene insolubile.La normale disposizione delle microfibre è cruciale per l'inizio della reticolazione della lisina ossidasi e la disposizione della microfibra causata dalla mutazione è disordinata. Difetti nella reticolazione del collagene indeboliranno il tessuto connettivo e le sostanze che bloccano la formazione di legami crociati come la penicillamina aumentano la fragilità dei tessuti e causano la curvatura ossea, l'aneurisma, ecc. Il gene della lisina ossidasi è stato clonato e localizzato sul cromosoma 5. Non sono stati segnalati difetti genetici della formazione di legami crociati: il saggio radioimmunologico per questi propeptidi ha un valore clinico nella stima del tasso di sintesi del collagene di alcune malattie e della risposta alla terapia ormonale.
2. La classificazione della sindrome di Eller-Danlo è riassunta nella Tabella 1.
I tipi I, II, III, VIII e XI sono comuni eredità cromosomiche dominanti.Gli studi clinici hanno dimostrato che i geni α-1 e α-2 del collagene I sono localizzati sul cromosoma 7 e i collageni di tipo I, II e III sono interrogativi. Il collagene, mostrato dalla combinazione genica, ha un gran numero di esoni relativamente piccoli lungo la posizione evolutiva conservata della regione della tripla elica, che aumenta la solubilità del collagene di tipo I e l'ultrastruttura mostra un aumento del diametro delle fibre di collagene, reticolazione anormale, procollagene La carenza di peptidasi può essere causata da anomalie strutturali primarie o anomalie metaboliche del collagene.L'eredità autosomica recessiva non ha collagene di tipo III in tessuti come la pelle o l'aorta e non esiste collagene di tipo III anche nella coltura di fibroblasti. La sintesi, quindi ritenuta dovuta a anomalie associate ai geni correlati al collagene di tipo III, 1990 e altri hanno confermato la variazione del GCT (C) → ACT (Su) nel codone dell'amminoacido 531 della tripla elica, il suo allele alanina La frequenza è di 0,68 e il collagene di tipo III è quasi in tutto il corpo come il collagene di tipo I, specialmente nello strato intermedio delle arterie, nell'intima dell'aorta e nello spazio interstiziale del setto alveolare.È principalmente composto da collagene di tipo III, secondo la sua distribuzione. Il collagene di tipo III può essere correlato alla stabilità dell'elasticità di alcuni tessuti e ha anche una grande influenza sul collagene di tipo I che svolge un ruolo nella formazione delle fibre, pertanto i difetti del collagene di tipo III possono essere causati dall'indebolimento dei vasi sanguigni e di vari organi. Il tipo IV di vari sintomi clinici è di solito autosomica dominante, ma ha anche eredità autosomica recessiva o sessualmente recessiva. Questo tipo di gene del collagene si trova a 164q21 ~ q31. Nel 1988, Superti-Furga et al. Fu sintetizzata una catena di collagene di tipo III di dimensioni normali e accorciata. Nella regione a tripla elica, vi era una grande delezione nel gene e nel mezzo, cioè la delezione dell'esone 16 nella regione di codifica. Nel 1991, Richards et al. Scoprirono che la prolina sostituiva la glicina 910 G → Mutazione T, nel 1992, Kontusaari et al. Trovarono una singola base sostitutiva del gene COL3-AI, convertendo il codone della glicina 1018 in un codone dell'acido aspartico e secernendo i suoi fibroblasti della pelle nel mezzo a causa della mutazione della glicina. La quantità di collagene è significativamente ridotta: in alcuni casi, i fibroblasti possono sintetizzare precursori di collagene di tipo III, ma tutti i loro precursori di collagene sono secreti fuori dalla cellula.
Il tipo V è un'eredità recessiva collegata sessualmente e il gene del collagene di tipo V si trova tra 2q24.3 e q31. Questo tipo di collagene ha tre varianti di catena, che hanno una distribuzione attorno a cellule specifiche, solitamente situate nella membrana basale e tra Tra le masse, può contribuire all'orientamento delle fibre di grande diametro: il collagene sintetizzato nei fibroblasti cutanei è facilmente solubile e l'attività della lisil ossidasi nelle cellule e nelle colture è ridotta.Questo enzima agisce con collagene ed elastina. La formazione della reticolazione è correlata, quindi la mancanza di enzima può inibire la formazione della reticolazione delle normali fibre di collagene, portando alla formazione di fibre di collagene.
Il tipo VI è autosomico recessivo e il gene del collagene di questo tipo si trova a 2q27.3. Il residuo di idrossialina nella pelle del paziente è ridotto e anche l'escrezione di idrossialina nelle urine è ridotta. Inoltre, quando si coltivano fibroblasti, L'attività della lisina idrossilasi è ridotta e l'idrossialina ha un ruolo particolarmente importante nella formazione del reticolazione del collagene di tipo I. Il suo difetto può portare alla mancanza di reticolazione del collagene cutaneo ricco di collagene di tipo I, riducendo così la stabilità dell'elasticità della pelle. , causando una varietà di sintomi clinici, questo sottotipo è principalmente causato dalla carenza di collagenasi di tipo I.
Il tipo VII è per lo più autosomico recessivo, questo tipo di gene del collagene si trova a 3p21.3 e il collagene di tipo VII ha una regione a tripla elica, che è la metà più lunga della regione a tripla elica della proteina di tipo I e ha un legame disolfuro. I dimeri stabili sono distribuiti nell'area della membrana basale derma-epitelio sotto lo strato basale, causando un accumulo anormale di precursori di collagene nei tessuti connettivi come la pelle, che causa la normale maturazione del collagene, e Ryynanen et al 1992 hanno confermato il collagene di tipo VII nel derma. - Espressione della regione della membrana basale epiteliale, che può essere la fonte principale di questo tipo di collagene durante lo sviluppo della pelle umana Il collagene di tipo VII è limitato alla regione della membrana basale sotto l'epitelio squamoso stratificato, nella regione della membrana basale della pelle. All'interno, questo tipo di collagene si trova nello strato denso e nello strato subdenso del derma papillare superiore. L'immunolocalizzazione conferma che questo tipo di collagene è il principale componente del collagene delle fibre di ancoraggio. L'analisi degli aminoacidi del derma dimostra che la sua cistina è significativa. Aumento, diminuzione della glicina, idrossiprolina, aumento del componente non collagene, attività peptidasi propeptidica del collagene ammino-terminale in pazienti con fibroblasti diminuiti significativamente, indicando il difetto enzimatico In modo che eccessiva di collagene precursori di sintesi comporta una sintomatologia clinica.
Il tipo VIII è autosomico dominante e questo tipo di gene del collagene si trova a 3q12 ~ q13.1 Nel collagene, questo tipo di collagene può essere unico a causa della sua distribuzione tissutale e delle proprietà biosintetiche, collagene di tipo VIII. La perdita del sito di scissione della proteina-N-propeptidasi e un residuo di lisina normalmente coinvolto nella reticolazione inter-molecolare covalente nelle fibre di collagene provoca una diminuzione dei principali componenti della membrana basale delle cellule endoteliali.
Tipo IX, tipo X è ereditarietà autosomica recessiva, l'ex gene del collagene si trova a 6q12 ~ q14, quest'ultimo si trova a 6q21 ~ q22.3, il collagene di tipo IX contiene residui di cisteina di peptidi corti non di collagene È un collagene specifico della cartilagine, il tipo X è un collagene secondario a catena corta della cartilagine. Durante la crescita e lo sviluppo delle ossa lunghe, i condrociti subiscono sequenzialmente fasi proliferative, ipertrofiche e degenerative, formando displasia e cartilagine della cartilagine. La maggior parte delle altre malattie può avere cambiamenti nella funzione piastrinica.
Inoltre, a causa dell'emergere di sottotipi di collagene, sono stati identificati anche il loro nuovo tipo e mappatura genica, come il gene del collagene di tipo XII situato nel 6q12 ~ q24; il gene del collagene di tipo XV situato nel 9q21 ~ q22; il collagene di tipo XVI Il gene della proteina si trova a 1q34 ~ q13, il gene del collagene di tipo XVII si trova sul cromosoma 6 e il gene del collagene di tipo VIII si trova a 21a22.3. Attraverso l'analisi del collegamento, la sequenza di ripetizione della struttura trinucleotidica del collagene è instabile, il che può portare a Come la malattia di collagene inspiegabile o sospetta malattia di collagene.
3. Patologia: usando istologia, istocchimica e microscopia elettronica per esaminare le fibre elastiche della pelle e altri organi dei pazienti, We-schler ha scoperto che la quantità di fibre di collagene era ridotta e le fibre elastiche ridotte, Gulkumen osservò che i fasci di collagene della pelle del paziente erano disposti in modo disordinato e le loro dimensioni cambiate. Inoltre, la rete intrecciata in fibra elastica è aumentata.
In caso di malattia vascolare grave, le fibre elastiche arteriose vengono spezzate in frammenti e alterazioni degenerative dell'edema mucoso.In breve, anche le variazioni patologiche riportate da diversi reporter sono diverse.
Prevenzione
Prevenzione della sindrome di Eller-Dan Luo
1. Prevenzione primaria: prevenzione delle malattie genetiche, ad eccezione delle indagini epidemiologiche dal punto di vista dell'intera popolazione, rilevamento dei portatori, monitoraggio genetico della popolazione e monitoraggio ambientale
(1) Esame pre-coniugale: esame pre-coniugale (ovvero assistenza sanitaria matrimoniale), è un collegamento importante per garantire la felicità di uomini e donne dopo il matrimonio, la salute delle generazioni future, il focus dell'esame pre-coniugale è:
1 Indagine sulle malattie genetiche, compresa un'indagine dettagliata sullo stato di salute di uomini e donne e dei loro familiari, anamnesi e trattamenti passati, in particolare la presenza o l'assenza di malformazioni congenite, anamnesi e storia di matrimonio di parenti stretti, se necessario, indagini familiari, esami di gruppi sanguigni, Esame cromosomico o diagnosi genetica per rilevare portatori;
2 esame fisico completo, principalmente per malattie infettive acute, tubercolosi o grave cuore, fegato, malattie renali, infiammazione cronica delle vie urinarie e altre malattie che possono seriamente minacciare la salute delle persone o dei coniugi, nonché grave anemia della donna, diabete, ecc. Il rilevamento della malattia causata dal feto e la mobilizzazione dopo la cura possono essere sposati;
3 Controllare gli organi riproduttivi maschili e femminili, rilevare malformazioni di organi sessuali, deformità di genere e altre malattie, in modo da prendere misure molto presto.
(2) Consulenza genetica: la consulenza genetica è proposta da clinici e genetica per rispondere a domande su malattie genetiche, genetica, diagnosi, trattamento e prognosi di pazienti con malattie genetiche e loro parenti. Stimare la probabilità che il bambino di un bambino soffra di una malattia e fornire consulenza e orientamento a cui il paziente e i suoi parenti facciano riferimento. Il significato della consulenza genetica è:
1 per alleviare il dolore fisico e mentale dei pazienti, ridurre la pressione psicologica dei pazienti e dei loro parenti, aiutarli a trattare correttamente le malattie genetiche, comprendere la probabilità di morbilità, adottare misure di prevenzione e trattamento corrette;
2 ridurre l'incidenza delle malattie genetiche nella popolazione, ridurre la frequenza dei geni dannosi e ridurre le opportunità di trasmissione.
1 Classificazione e contenuto della consulenza genetica:
A. Consulenza pre-coniugale: prima del matrimonio, sia uomini che donne, quando sanno che c'è una malattia genetica in uno o nei loro parenti, chiedono se possono sposarsi: qual è l'incidenza della malattia nella prole?
B. Consultazione prenatale: una delle coppie o dei loro parenti ha una malattia genetica o una malformazione congenita, chiedendo il verificarsi di malattie simili nella prole; se è stata fatta una malattia genetica o una malformazione congenita, chiedi alla prole quando il bambino nasce di nuovo. La situazione e come prevenire la nascita del bambino, soffrire di una malattia durante la gravidanza, assumere un farmaco o l'esposizione a sostanze tossiche o radiazioni, chiedendo le possibili condizioni del feto.
C. Consulenza genetica generale: oltre alla situazione sopra menzionata, viene anche chiesto se i parenti stretti possono essere sposati o meno: i metodi di prevenzione e trattamento degli individui già presenti presentano alcuni sintomi o segni che si sospetta siano malattie genetiche.
Sebbene l'età, l'occupazione, la base di conoscenza e il livello culturale dei consulenti siano diversi, i significati e i requisiti sono diversi, ma il contenuto di base della consulenza genetica può essere sintetizzato nei seguenti quattro aspetti: a. Definire se la diagnosi è una malattia ereditaria; b. Varie questioni, tra cui prevenzione e prognosi; c. Stima del rischio di ricorrenza; d. Discussione delle strategie, al fine di realizzarle, le procedure comunemente utilizzate nella consulenza genetica includono: a. Attraverso la storia medica e le indagini familiari, gli esami fisici e gli esami supplementari necessari e Analisi genetiche speciali per determinare se si tratta di una malattia genetica, in che modo; b. Stimare il rischio di ricorrenza in base a metodi e caratteristiche ereditarie; c. Attraverso negoziazione, discussione, prevenzione, strategie terapeutiche e matrimonio, orientamento alla nascita.
2 Stima del rischio di ricorrenza:
A. Il rischio di ricorrenza di malattie genetiche umane può essere suddiviso in tre categorie in base al loro grado di rischio:
a. Rischio generale: il tasso di incidenza è di 1:20 o più, spesso si riferisce a malattie causate da fattori ambientali (come le donne in gravidanza con rosolia nel primo trimestre di gravidanza), che generalmente non hanno alcun effetto sull'insorgenza delle generazioni successive di individui e il rischio atteso è simile. Il rischio di tutto il gruppo.
B. Rischio lieve: il tasso di incidenza è 1: 10 ～ 1: 20, che spesso si riferisce al rischio di recidiva di malattie genetiche poligeniche e deve essere analizzato e calcolato in modo completo in base all'ereditarietà e alla soglia della malattia.
c. Rischio elevato: il tasso di incidenza è compreso tra 1: 1 e 1:10, tutte le malattie genetiche monogeniche (malattia genetica autosomica dominante, malattia genetica recessiva, malattia genetica legata all'X) e uno dei genitori ha un cromosoma di traslocazione bilanciato Questo è il caso.
B. Stima del rischio di recidiva di malattie genetiche: a seconda della malattia genetica e delle informazioni note di diversi metodi genetici, nella stima del rischio di recidiva di un singolo gene, è stato presunto il genotipo putativo e non si presume il genotipo. La situazione è stimata
a. Il genotipo è stato presunto: i pazienti con cause genetiche autosomiche dominanti sono per lo più eterozigoti. Se il tasso di penetranza è del 100% ed entrambi i genitori sono pazienti, la probabilità che i bambini si ammalino è del 50%. Se uno o più pazienti hanno già partorito, Il rischio di recidiva è ancora del 50% Quando entrambi i genitori sono pazienti, il rischio di recidiva del bambino è del 75% I bambini di entrambi i genitori non sono malati Il rischio di recidiva del bambino dell'individuo mutante è del 50% e l'incidenza dei fratelli è uguale al gruppo. Il tasso di mutazione naturale, se l'aspetto è incompleto, la probabilità del bambino di ammalarsi è K / 2 (K è il tasso di penetranza, che è la percentuale del numero effettivo di malattie e valori attesi).
Malattia genetica autosomica recessiva: il rischio di progenie è strettamente correlato alla situazione di entrambi i genitori (Tabella 3).
Malattia genetica dominante legata all'X: i pazienti maschi sono sposati con femmine normali, ei loro figli sono maschi normali e le femmine sono ammalati e il 50% dei pazienti maschi normali e femmine sono ammalati.
Malattia genetica recessiva legata all'X: il 50% dei fratelli di pazienti maschi può essere malato, le loro sorelle non sono malate, ma il 50% sono portatrici e il tasso di incidenza totale dei fratelli è del 25%; i loro figli non sono generalmente malati, ma le loro figlie sono I portatori, i figli di pazienti di sesso femminile sono il 100% dei bambini, le figlie sono portatrici, i pazienti di sesso maschile sono sposati con i portatori di sesso femminile e il 50% dei bambini è infetto, mentre i portatori di sesso femminile sono sposati con i maschi normali. La metà dell'incidenza, la metà delle ragazze sono portatrici.
Malattia genetica del sesso Y: generalmente manifestata come suocero, figlio-sole, solo maschi.
b. Il genotipo non è presunto: se il genotipo di uno o entrambi i genitori è sconosciuto, si stima che il rischio di recidiva del bambino malato o del bambino nato in seguito sia molto più complicato, a causa della malattia genetica ereditaria a esordio tardivo, l'ibrido è solo a una certa età. All'inizio, un bambino sano può essere del tutto normale o può essere un eterozigote che non ha ancora sviluppato una malattia. Per stimare il rischio di recidiva, deve essere presunta la probabilità di un eterozigote. In una famiglia di malattie genetiche recessive, un genitore con fenotipo normale, Se dai alla luce bambini normali, non puoi concludere che non siano portatori genetici, perché anche se entrambi i genitori sono eterozigoti, la probabilità di avere figli normali è di 3/4. Naturalmente, più i bambini normali danno alla luce un bambino, più possibilità sono eterozigoti. Piccolo, in questo caso, viene stimato il rischio di ricorrenza, basato sul fenotipo delle generazioni precedenti e inferiori, e i risultati dell'esame sperimentale sono stimati usando la legge della probabilità inversa (legge di Bayes).
Esistono molte coppie di geni patogeni nelle malattie genetiche poligeniche, che sono dominanti; ogni gene ha un piccolo effetto, ma ha un effetto additivo e, oltre alla base genetica, i fattori ambientali svolgono un ruolo maggiore nella patogenesi delle malattie genetiche poligeniche. Diverse malattie poligeniche hanno ereditarietà diverse e anche le soglie di insorgenza sono diverse. Quando si calcola il rischio di recidiva, è più complicato. In generale, l'ereditarietà genetica è relativamente alta (70% -80%), se il tasso di incidenza della popolazione è Da 0,1% a 1%, l'incidenza dei parenti di primo grado dei pazienti è simile alla radice quadrata del tasso di incidenza della popolazione e si devono considerare anche diversi problemi.
L'incidenza del labbro leporino in Cina è dello 0,17%, l'ereditabilità è del 76%, il tasso di incidenza dei parenti di primo grado dei pazienti è del 4%, vicino alla radice quadrata dello 0,17%; quando una coppia ha due bambini con labbro leporino, il rischio di recidiva Con l'aumento corrispondente, il tasso di incidenza è aumentato dal 4% al 10%; se le condizioni del paziente sono gravi, il rischio della malattia sarà superiore a quello della malattia e il tasso di incidenza dei parenti di primo grado del labbro leporino unilaterale è del 2,6% e il labbro leporino e il palatoschisi Il rischio di recidiva può arrivare fino al 5,6% Quando c'è una differenza di genere nel tasso di incidenza, il rischio di recidiva di parenti di primo grado di un certo paziente con un basso tasso di incidenza è superiore a quello di un parente di primo grado di un paziente di genere con un alto tasso di incidenza; Le malformazioni congenite rappresentano tra l'1% e il 2% dei neonati: quando è nato uno di questi bambini deformi, il rischio di tali malformazioni durante la gravidanza aumenta con il numero di pazienti esistenti.
Il cariotipo della maggior parte dei bambini con malattie cromosomiche è normale A causa di anomalie cromosomiche nel processo di sviluppo delle cellule germinali, la prole è malata Il rischio di recidiva di questa malattia è lo stesso di quello della popolazione generale. Le donne anziane possono presentare evidenti fattori mutageni. Genitori con anamnesi di esposizione, il rischio di recidiva può essere significativamente aumentato; il numero di cromosomi è anormale (come la sindrome trisomica dei cromosomi 13, 18, 21), se il cariotipo di uno dei genitori è chimerico, il rischio di rigenerare il bambino Il tasso può essere stimato con la seguente formula: P = [X / (2-X)] ÷ K (P è il tasso di rischio, X è la percentuale di cellule trisomiche, K è il coefficiente, di solito 2), il rischio di recidiva di malattie causate da aberrazioni strutturali cromosomiche Il calcolo del tasso dipende dal tipo di distorsione, dalla possibile separazione, dalla forma di scambio e, infine, dall'analisi dei gameti secondo la legge di separazione e la legge di scambio.
3 Proponi contromisure e rispondi a domande: il lavoro di consulenza genetica fornisce una comprensione dettagliata della storia medica e dello stato familiare, analizza i metodi genetici e stima il rischio di ricorrenza e risponde alle domande sollevate dai pazienti e dalle loro famiglie, trattamento delle malattie genetiche, prevenzione Come le contromisure proposte e fornire indicazioni su matrimonio, fertilità, ecc., Al fine di prevenire efficacemente l'insorgenza di malattie genetiche e favorire l'umanità.
(3) Diagnosi prenatale: la diagnosi prenatale, nota anche come diagnosi intrauterina o diagnosi prenatale, è di rilevare il sesso e la salute del feto durante la gravidanza in modo che le misure necessarie possano essere prese in tempo. Per prevenire la nascita di bambini con malattie genetiche o malformazioni congenite, la diagnosi prenatale è una combinazione di genetica biochimica, citogenetica, genetica molecolare e pratica clinica, odierna tecnologia di bendaggio ad alta risoluzione, tecnologia di ingegneria genetica e estrazione di lanugine e Lo sviluppo della tecnologia di addestramento renderà l'applicazione di diagnosi prenatale più estesa e i risultati delle ispezioni più accurati.
1 diagnosi prenatale dell'oggetto:
Esistono tre tipi di malattie genetiche comunemente riscontrate nella diagnosi prenatale:
Categoria 1: anomalie cromosomiche, che rappresentano circa lo 0,5% del numero totale di nascite, possono rappresentare da 1/4 a 1/2 della diagnosi prenatale a causa della facile diagnosi.
Categoria 2: Malattia a singolo gene, che rappresenta il 3,5% del numero totale di nascite e rappresenta circa il 10% delle diagnosi prenatali.
Categoria 3: malattie poligeniche, incluso assenza di cervello, spina bifida, idrocefalo, alcune labbra labbro e palatoschisi e alcune malattie cardiache congenite, principalmente difetti del tubo neurale, che rappresentano dal 40% al 50% dei casi di diagnosi prenatale %.
La prevalenza delle indicazioni per la diagnosi prenatale varia da paese a paese e da ospedale a ospedale Le condizioni generali di assistenza sanitaria sono buone per aree e ospedali Le indicazioni comunemente accettate includono:
A. Donne in gravidanza di età superiore a 35 anni.
B. Una coppia di donne in gravidanza con numeri o strutture di cromosomi anomali.
C. Un bambino con una sindrome trisomica 21 o altre anomalie cromosomiche e una famiglia incinta con una storia familiare corrispondente.
D. Donne in gravidanza con una fragile famiglia di cromosomi X.
E. Una coppia è portatrice o chimera di una traslocazione bilanciata dal cromosoma o altra aberrazione cromosomica.
F. Una coppia è una paziente con una malattia genetica o una donna incinta che ha avuto una malattia genetica.
G. Una coppia con un difetto del tubo neurale o una donna incinta che ha sviluppato una deformità del tubo neurale aperta (senza cervello, spina bifida).
H. Donne in gravidanza con una storia di aborto spontaneo inspiegabile, parto morto e morte neonatale.
I. Donne in gravidanza che sono state esposte a dosi elevate di radiazioni o che sono state infettate dal virus nelle prime fasi della gravidanza.
J. Donne in gravidanza con troppo liquido amniotico.
K. La coppia ha evidente cancerogenicità ambientale, teratogenicità e donne in gravidanza con una storia di esposizione a fattori mutageni.
2 metodi di diagnosi prenatale:
La diagnosi prenatale può essere suddivisa in screening materno ed esame fetale in base a diversi soggetti.La screening materna può comprendere lo screening di alfa-fetoproteina nel siero del sangue materno, l'esame delle cellule fetali del sangue nella circolazione materna, ecc. E di solito si riferisce alla diagnosi prenatale. È principalmente per l'esame e la diagnosi del feto, può essere effettuato a diversi livelli e vengono utilizzati diversi metodi.
Complicazione
Complicanze della sindrome di Eller-Danlos Complicazioni Cardiopatie congenite Ritardo mentale
1. Tipo I: si verificano spesso lussazione articolare selettiva, versamento articolare, deformità del piede, deformità della colonna lombare e aneurisma venoso.
2. Tipo Ⅲ: può essere complicato con articolazioni anormali come rotula, spalla, anca e clavicola, combinate con lussazione cronica.
3. Tipo IV: il sanguinamento può essere complicato e la morte è spesso causata da rottura arteriosa o perforazione del tubo digerente.
4. Tipo V: può essere complicato da deformità ossee e articolari ed ematomi articolari, ed è facile da combinare con malattie cardiache congenite, in particolare prolasso della valvola mitrale.
5. Tipo IX: più complicato con grave ritardo mentale e formazione di ernie, come ernia ombelicale, ernia inguinale indiretta e così via.
Sintomo
Sintomi della sindrome di Eller-Danlos Sintomi comuni Non risponde al trauma Deformità articolare Stenosi polmonare Difetto del setto atriale >
Spesso neonati prematuri, spesso accompagnati da rottura precoce delle membrane, e neonati con ipotonia.
1. Le caratteristiche comuni di questa sindrome sono
(1) La pelle e i vasi sanguigni sono fragili, la pelle si strappa facilmente dopo una lesione lieve, e la ferita guarisce lentamente, la fragilità vascolare sottocutanea aumenta e anche le lesioni minori sono soggette a ecchimosi.
(2) La pelle è troppo tesa, il che può strappare pieghe cutanee molto lunghe.In vecchiaia, la pelle si abbassa, specialmente sui gomiti, e la pelle di tutto il corpo diventa più sottile.
(3) Il range di movimento delle articolazioni è troppo ampio e la rotula, la spalla, l'anca, la clavicola e l'articolazione temporo-mandibolare sono facili da dislocare e i bambini con movimenti articolari eccessivi sono facili da cadere. il paziente può allungarsi automaticamente o passivamente.
(4) Il test del braccio della trave è risultato positivo.
(5) Spesso accompagnato da infezione secondaria.
(6) A volte associato a malformazioni cardiache come prolasso della valvola mitrale, arco aortico anomalo, valvola aortica bivalve, stenosi polmonare, atrio, difetto del setto ventricolare, tetralogia di Fallot, ecc.
(7) Altri: possono verificarsi varie ernie, come ernia ombelicale, ernia inguinale indiretta, ernia iatale, ecc., lesioni polmonari come rottura del polmone, pneumotorace, enfisema, ecc., carie o parodontiti. può anche succedere.
2. Questa sindrome e i suoi 11 sottotipi sono presentati come segue
(1) Tipo I: noto anche come tipo Gravis, il più comune, anche noto come tipo grave, è più comune nei neonati prematuri. Poiché le membrane fetali provengono principalmente dal feto, la fragilità del tessuto connettivo aumenta, quindi le membrane fetali si rompono presto e il neonato può avere una lussazione congenita dell'articolazione dell'anca. Il wrestling, con la crescita e lo sviluppo dei bambini, può verificarsi lussazione articolare selettiva, versamento articolare, deformità del piede, deformità lombare e spesso aneurisma venoso.
(2) Tipo II: noto anche come tipo Mitis, questo tipo è un tipo lieve di tipo I. L'ipermobilità delle articolazioni è comune. Potrebbe anche esserci pelle flaccida sui palmi e spesso rughe su le piante dei piedi Aumento della fragilità, lenta guarigione delle ferite dopo un trauma, questo tipo è più leggero dei sintomi di tipo I.
(3) Tipo III: questo tipo è anche noto come tipo di ipermobilità benigna, che è caratterizzato da ipermobilità articolare, manifestata principalmente in anomalie articolari come rotula, spalla, anca e clavicola, combinate con lussazione cronica , le deformità della pelle e delle ossa sono lievi.
(4) Tipo IV: tipo emorragia sottocutanea, tipo arterioso o tipo a sacco, nessuna iperestensione cutanea, ma pelle sottile, può penetrare nella vena reticolare sottocutanea, facile da sanguinare, spesso causata da arteriosa Morta per rottura o perforazione del tubo digerente, raramente vivono fino all'età di 20 anni, a volte combinati con una varietà di anomalie congenite del sistema cardiovascolare, inclusa la tetralogia di Fallot, difetto del setto atriale, arteria polmonare e anomalie aortiche, ecc. Aneurisma aortico dissecante e aneurisma è soggetto a rottura spontanea, può verificarsi anche dilatazione della radice aortica, con conseguente rigurgito aortico.
(5) Tipo V: i sintomi dell'iperestensione della pelle sono gli stessi di quelli del tipo I, ma l'ipermobilità delle articolazioni è relativamente lieve e limitata e spesso sono presenti deformità ossee e articolari e ematomi articolari Le cardiopatie sessuali, in particolare il prolasso della valvola mitrale, sono più comuni.
(6) Tipo VI: oltre alle caratteristiche comuni di cui sopra di questa sindrome, ci sono sintomi simili alla sindrome di Marfan come cheratocono, lussazione del cristallino, distacco della retina, dita di ragno e scoliosi. Pertanto, questo tipo è anche chiamato sindrome da iperattività simile a Marfan.
(7) Tipo VII: noto anche come tipo di lassità multiarticolare, con lassità multiarticolare come principale manifestazione clinica, che può causare insensibilità.
(8) Tipo VIII: tipo parodontite, i pazienti con questo tipo hanno un'aumentata fragilità cutanea, facile sanguinare dopo un trauma e l'ipermobilità delle articolazioni è limitata alle dita.Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate da parodontite.
(9) Tipo IX: questo tipo si manifesta principalmente come ritardo mentale, oltre all'iperestensione cutanea e all'aumento della fragilità cutanea, ci sono molti ritardi mentali gravi e la formazione di ernie, come l'ernia ombelicale, ernia inguinale Ernia indiretta, ecc.
(10) Tipo Ⅹ: tipo di disfunzione piastrinica, oltre alle caratteristiche comuni della sindrome di Ehler-Danlos, la sua manifestazione specifica è la disfunzione dell'aggregazione piastrinica.
(11) Tipo XI: tipo lassità articolare, questo tipo è caratterizzato da ipermobilità articolare, in particolare è comune la lussazione della spalla.
Oltre ai sintomi di cui sopra, i sintomi neuromuscolari possono verificarsi anche nella sindrome di Ehler-Danlos e i sintomi del sistema nervoso centrale sono principalmente causati da aneurismi intracranici, come un grave aneurisma subaracnoideo causato dalla rottura dell'aneurisma cerebrale Emorragia della cavità , sintomi di compressione causati da fistola del seno cavernoso carotideo interno, tortuosità dei vasi sanguigni retinici, retinite proliferativa o distacco della retina causato da dilatazione e convulsioni da grande male, ecc. I sintomi muscolari includono displasia muscolare con debolezza muscolare e atrofia muscolare .
Esaminare
Esame della Sindrome di Erler-Danlos
Ispezione di laboratorio
1. Esame ematologico: possono verificarsi sanguinamenti gastrointestinali ripetuti vari gradi di anemia, trombocitopenia, fattori di coagulazione anormali e un test del braccio positivo.
2. Esame immunologico: sono comuni la diminuzione di IgA, IgG o IgM e la diminuzione del numero di formazione di rosette E.
Esame radiografico.
1. Visualizzazione: sotto la pelle sono presenti piccoli noduli calcificati rotondi sparsi e i due lati sono spesso disposti simmetricamente. All'esterno, il centro del nodulo è un'area traslucida, circondata da ombre dense, e può anche essere calcificazione diffusa o maculata.
2. Allargamento dello spazio articolare del gomito e del ginocchio: sublussazione o lussazione, osteoporosi, anche osteolisi delle estremità, ritardato sviluppo osseo e ossificazione cranica.
3. Altre anomalie scheletriche: lungo processo stiloideo dell'ulna, unione ossea di radio e ulna, falange prossimale corta del quinto dito, piede torto, denti ridondanti, cifosi e varie anomalie toraciche.
4. Angiografia cardiovascolare: può mostrare stenosi aortica, insufficienza aortica, insufficienza mitralica, rottura spontanea dell'arteria principale, aneurisma dissecante dell'aorta, fistola arterovenosa e altre deformità di malattie cardiache congenite.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi differenziale della sindrome di Erler-Danlos
Secondo i tre sintomi principali di pelle e vasi sanguigni fragili, iperestensione della pelle ed eccessiva libertà di movimento delle articolazioni, è possibile La diagnosi di questa sindrome, combinata con reperti anormali in altri organi o sistemi, può determinarne in modo specifico il sottotipo.
Diagnosi differenziale
1. La sindrome di Marfan è per lo più accompagnata da anomalie scheletriche come arti snelli, dita di ragno, ecc. Le anomalie oculari possono essere Lussazione del lente, glaucoma e miopia elevata, ecc., può apparire un sistema cardiovascolare anormale espansione progressiva dell'aorta ascendente, accompagnata da insufficienza della valvola aortica, protrusione dell'arteria polmonare, ecc. Inoltre, potrebbe esserci una faccia speciale, cioè una testa rettangolare, viso stretto e lungo, superiore Il palato è arcuato e imponente e, sebbene vi sia rilassamento e iperestensione articolare, non vi è alcun sintomo di fragilità e iperestensione cutanea.
2. Lo pseudoxantoma elastico è distribuito simmetricamente nelle pieghe cutanee, con piccole placche giallastre o piccoli noduli sotto forma di grappoli o reticolati, oltre a pelle flaccida e insufficienza di vasi sanguigni alle estremità, polso anormale , miocardite e aortite e altre anomalie cardiovascolari, ci sono cambiamenti caratteristici nel pattern angio-pigmentato del fondo, ma nessuna performance di rilassamento articolare.
3. Lassità cutanea Questa malattia si manifesta principalmente come lassità cutanea, soprattutto nelle grandi pieghe, la pelle lassa può essere ovviamente drappeggiata o prematura.In genere non vi è un movimento articolare eccessivo. In questa malattia, il la pelle viene pizzicata con le mani e poi quando è rilassata, la forza di retrazione è molto scarsa.È difficile distinguere questa malattia dalla sindrome di Ehler-Danlos di tipo IX, entrambe carenti di lisina ossidasi, ma i due metodi genetici sono diversi , e la malattia è più comune nell'ereditarietà sessuale autosomica dominante.
